2021.05.07 (금)

  • 맑음동두천 17.7℃
  • 구름많음강릉 20.7℃
  • 황사서울 16.8℃
  • 황사대전 19.7℃
  • 황사대구 24.1℃
  • 구름조금울산 23.2℃
  • 황사광주 18.5℃
  • 흐림부산 18.1℃
  • 구름많음고창 16.5℃
  • 구름많음제주 20.5℃
  • 맑음강화 15.1℃
  • 맑음보은 18.2℃
  • 구름많음금산 16.7℃
  • 구름많음강진군 18.6℃
  • 구름많음경주시 23.9℃
  • 구름많음거제 20.0℃
기상청 제공

제약바이오

차세대 FLT3 표적항암제가 급성골수성백혈병 치료 지평 바꿔

국내 최초 FLT3 변이양성인 재발•불응성급성 골수성 백혈병 치료제로 허가 받은 조스파타®를 비롯, 차세대 FLT3 표적항암제가 급성 골수성 백혈병치료 옵션 확장 중

URL복사
FLT3 표적항암제는 난치성으로 인식되어 온 FLT3 변이 양성 급성골수성백혈병환자 치료에 전환점을 가져온 3가지 치료적 발전을 대표


4월 1일 개막한 대한혈액학회 국제학술대회(ICKSH)에서 아스텔라스제약의 조스파타®(XOSPATA®, 성분명: 길테리티닙(Gilteritinib))를 비롯한 차세대 FLT3 표적항암제가 기존 화학요법으로 치료가 어려운 급성골수성백혈병(AML, Acute Myeloid Leukemia) 환자 치료 옵션을 얼마나 확장시킬 수 있을 것인가가 초미의 관심사다. 



4월 1일 위성심포지엄 첫 연자로 나선 알렉산더 펄 교수는' New Treatment Options for FLT3 mutated AML'이라는 제목으로 학계 최전선에서 본 AML FLT3 표적항암제 임상연구 결과와 그 의의를 소개했다.

펄 교수는 펜실베이니아대학 펄먼의과대학의 혈액학-종양학 교수이자 아브람슨암센터 혈액암 프로그램 소속으로, AML에 대한 분자 단위 표적치료,특히 FLT3 표적항암제 연구에 있어 손꼽히는 연구자다.



FLT3 변이는 급성골수성백혈병(AML) 환자에게서 가장 자주 보이는 유전자 이상으로, 특히 FLT3-ITD유전자 변이의 존재는 예후가 좋지 않은 급성골수성백혈병의 바이오마커로 인식된다. 

주로 조혈모세포, 조혈전구세포에서 발현되는 RTK(receptor tyrosine kinase)인 FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3)의 유전자는 급성골수성백혈병 환자의 약 30%에서 변이된 양상을 보이는데, 지난 2017년 개정 발표된 유럽백혈병네트워크(ELN) 권고안 뿐 아니라 2021년 발표된 미국국립종합암센터네트워크(NCCN) 가이드라인 에서도 역시 FLT3-ITD변이를 중요한 예후 인자로 지목하고 있다.

하지만 FLT3와 관련한 이와 같은 부정적 예후 인식이 최근 들어 달라지기 시작했다는 것이 펜실베이니아의과대학 혈액학-종양학 교수 알렉산더 펄의 소견이다. 이에 기여한 것으로 그가 크게 3가지로 꼽는 의학적 발전은 (1) 기존 7+3 항암화학요법에서 안트라사이클린(anthracycline) 계열 다우노루비신(Daunorubicin) 용량을 확대하는 고용량 화학요법 , (2) 조직적합성 항원(HLA)이 일치하는 공여자로부터의 동종 조혈모세포이식(HSCT) 기법 ,그리고 (3) 현재 다각도로 임상이 진행 중인 FLT3 억제제들이다.

차세대 FLT3 억제제 중 하나인 아스텔라스제약의 조스파타®(XOSPATA®, 성분명 길테리티닙)는 구제화학요법 대비 유효성과 안전성 프로파일을 확인해 FLT3 변이 양성인 재발 또는 불응성 급성 골수성 백혈병 환자에서 단독요법 제제로의 효과성을 입증했으며 , 특히 관해율이 높은 반면 재발이 잦았던4 AML 치료의 지평을 확대할 것으로 평가되고 있다.

지난 2019년 발표된 길테리티닙의 임상3상 ADMIRAL 결과는 특히 FLT3 변이 양성인(FLT3mut+) 재발 또는 불응성(R/R) AML 환자를 대상으로 했을 때 조스파타®가 구제 항암화학요법과 비교해 전체생존기간(조스파타®투여군 9.3개월, 구제 화학요법 투여군 5.6개월, HR=0.64; 95% CI: 0.49–0.83; p-값<0.001)을 연장했으며, 완전관해(CR) 또는 부분적 혈액학적 회복을 동반한 완전관해(CRh) 도달 비율 역시 개선한 것으로 확인했다.(34.0% vs. 15.3% / Risk difference, 18.6%p; 95% CI: 9.8–27.4) .2019년 ADMIRAL 결과 발표 직후 하버드의대 다나파버암센터의 리처드 스톤(Richard M. Stone) 교수는 「The ASCO Post」에 기고한 글에서, “FLT3mut+ 재발 또는 불응성 AML 환자들에게는 기존 화학요법 이상의 것이 필요하다”며 조스파타®의 ADMIRAL 연구가 “백혈병에 대한 표적치료의 새 장을 열었다”고 평가하기도 했다. 

최근 FLT3 억제제와 관련한 다양한 연구가 활발히 진행됨에 따라, 임상의들의 논제는 ‘어느 시점에 FLT3 표적항암제 투여를 고려할 것인가’에서 ‘1차요법으로는 1세대 FLT3 억제제를 그대로 쓰고 2세대 제제는 재발 시 투여할 용도로 아껴둘 것인가, 아니면 2세대 FLT3 억제제를 처음부터 투여할 것인가’, ‘어떤 표적항암제를 병용투여하는 것이 가장 효과적일까’등으로 점차 확대되는 경향을 보이고 있다. 

 펄 교수는 FLT3 표적항암제가 “FLT3mut+ AML 환자를 위한 표준요법으로 자리매김하고 있다”고 현재의 AML 치료 지평을 요약했다 .

한국아스텔라스제약 대표 마커스 웨버는 “급성골수성백혈병 치료 영역은 현재 화학요법 중심의 치료에서 점차 더 표적화된 치료로 패러다임이 전환 중인 것으로 보인다”며 “차세대 FLT3 표적항암제를 위시한 새로운 치료제와 병용요법의 도입으로 AML 치료제 시장의 대대적 성장을 기대한다”고 말했다.



조스파타®는 FLT3 변이 양성인 재발 또는 불응성 급성 골수성 백혈병환자들이 1일 1회 경구 복용할 수 있는 최초의 단독요법 치료제로서, FDA 허가 1년만에 NCCN에서 권고5하는 FLT3mut+ R/R AML의 ‘category 1’ 표적치료제로 자리잡았다. 국내에서는 2020년 3월 식품의약품안전처로부터 품목 허가를 획득했으며, 현재 FLT3mut+ R/R AML 환자에 처방할 수 있는 국내 유일의 표적치료 옵션이다.


조스파타® (성분명: 길테리티닙)에 대해

조스파타®는 길테리티닙 성분의 FLT3 티로신키나제억제제(tyrosine kinases inhibitor)다. FLT3 변이 양성인 재발 또는 불응성 급성 골수성 백혈병(AML, Acute Myeloid Leukemia) 성인 환자 치료를 위한 단일 요법으로 2018년 미국 FDA와 일본 후생노동성, 2019년 유럽 EMA, 2020년 국내 식품의약품안전처의 허가를 받았다.

조스파타®는 아스텔라스제약과 코토부키제약이 공동 개발 연구를 통해 개발됐으며, 양사는 조스파타®의 개발, 생산 및 상용화에 대한 전세계 독점권을 보유하고 있다. 아스텔라스는 현재 다양한 FLT3 변이 양성인 AML 환자군을 대상으로 한 조스파타® 임상 시험에 투자하고 있다. 진행중인 조스파타® 임상시험의 상세 정보는 http://www.clinicaltrials.gov를 방문해 확인할 수 있다.


ADMIRAL(2215-CL-0301) 임상에 대해

ADMIRAL은 FLT3 변이 양성인 재발 또는 불응성 AML 환자를 대상으로 조스파타®(성분명: 길테리티닙) 및 구제 화학항암요법의 유효성 및 안전성을 평가한 공개, 다기관, 무작위 3상 임상시험이다. 임상시험에 등록된 적격 환자 371명을 2:1로 무작위 배정해 각각 조스파타®(1일 1회 120mg)와 구제 항암화학요법을 투여했다.

임상시험 결과, 1차 유효성 평가변수인 전체생존기간(OS) 중앙값은 조스파타® 투여군이 9.3개월, 구제화학요법 투여군이 5.6개월로, 조스파타® 투여 시 구제화학요법 투여 대비 전체생존기간이 더 긴 것으로 나타났다(HR=0.64; 95% CI: 0.49–0.83; p-값<0.001). 또한, 조스파타® 투여군은 구제 항암요법투여군 대비 완전관해(CR)* 또는 부분적 혈액학적 회복을 동반한 완전관해(CRh)** 도달 환자 비율이 더 높았다(34% vs. 15.3%/Risk difference, 18.6%p; 95% CI: 9.8–27.4).

이번 연구에서는 2차 유효성 평가 변수로 완전 관해율과 무사건 생존기간(event-free survival)도 함께 분석됐다. 조스파타® 투여군의 완전 관해율은 21%로, 구제 항암화학요법 투여군의 10.5% 대비 약 2배 더 높은 것으로 나타났다(Risk difference, 10.6%p; 95% CI: 2.8–18.4). 또한, 조스파타® 투여군은 구제 항암화학요법 대비 무사건 생존기간(event-free survival)이 더 길었다(2.8개월 vs 0.7개월/Risk difference, HR=0.79; 95% CI: 0.58 to 1.09). 

이상반응과 관련해, 조스파타® 투여군에서 3등급 이상의 이상반응 중 가장 흔한 이상반응은 발열성호중구감소증(45.9%), 빈혈(40.7%), 혈소판감소증(22.8%)이었다. 조스파타®는 치료기간에 맞게 조정된 분석에서 구제 항암화학요법군 대비 3등급 이상의 이상반응 및 심각한 이상반응 발생빈도가 낮은 것으로 나타났다. 3등급 이상의 노출 보정(exposure-adjusted) 이상반응 발생률은 조스파타® 투여군에서 환자년(patient-year) 당 19.34건, 구제 항암화학요법군에서 42.44건으로 나타났다. 

본 임상 결과는 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM, New England Journal of Medicine)의 2019년 10월 31일 온라인과 인쇄판에 게재됐다. 

*CR은 절대 호중구 수가 ≥1.0 x 109/L, 혈소판 수가 ≥100 x 109/L, 골수 내 아세포 감별 수치가 <5%으로 정상이고 적혈구 및 혈소판 수혈에 의존하지 않으면서 골수외 백혈병의 증거가 없는 상태로 정의됐다. 
**CRh는 CR로 분류될 수는 없지만 골수 아세포가<5%, 절대 호중구 수가 ≥0.5 x 109/L, 혈소판 수가 ≥50 x 109/L이고 혈액학적 부분 회복을 보이면서 골수외 백혈병의 증거가 없는 상태로 정의됐다.


References
1 Ley TJ, et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013 May 30;368(22):2059-74.
2  Fröhling S et al. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a study of the AML Study Group Ulm. Blood. 2002;100:4372-4380.
3 M Larrosa-Garcia et al. FLT3 Inhibitors in Acute Myeloid Leukemia: Current Status and Future Directions. Molecular
Cancer Therapeutics. Jun 2017;16(6): 991-1001.
4  Döhner H, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017 Jan 26;129(4):424-447.
5  Martin S. Tallman, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Acute Myeloid Leukemia Version 3.2021. NCCN. Mar 2, 2021
6  Luskin MR, et al. Benefit of high-dose daunorubicin in AML induction extends across cytogenetic and molecular groups. Blood. 2016 Mar 24;127(12):1551-8.
7  Schlenk RF, et al. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2008 May 1;358(18):1909-18.
8  Levis M, et al. Gilteritinib: potent targeting of FLT3 mutations in AML. Blood Adv (2020) 4 (6): 1178–1191.
9  Perl AE, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med. 2019;381:1728-1740.
10 Stone RM. ADMIRAL Trial: More Than Standard Chemotherapy Needed for FLT3-Mutant Advanced AML. The ASCOT Post. January 25, 2020. https://ascopost.com/issues/january-25-2020/more-than-standard-chemotherapy-needed-for-flt3-mutant-advanced-aml/
11  Keiffer G et al. Upfront Treatment of FLT3-Mutated AML: A Look Back at the RATIFY Trial and Beyond. Front. Oncol., 22 December 2020.
12  Perl AE. Improving Response to FLT3 Inhibitors–BCL2 the Rescue? Clin Cancer Res. 2019 Nov 15;25(22):6567-6569.

ISSUE



배너
배너