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제약바이오

프레비미스®, 동종 조혈모세포 이식 환자 생명 위협하는 CMV 감염 및 질환 예방의 새로운 패러다임

2021 항균요법학회∙감염학회 춘계학술대회 CMV 감염 관리의 중요성 강조

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한국MSD (대표이사 케빈 피터스)는 자사의 거대세포바이러스(Cytomegalovirus, 이하 CMV) 감염 및 질환 예방 약제인 ‘프레비미스®(성분명: 레테르모비르)’가 4월 2일 열린 2021 대한항균요법학회∙대한감염학회 온라인 춘계학술대회에서 동종 조혈모세포 이식 환자에서 CMV 감염 및 질환 예방을 위한 최신 치료 전략으로 소개되었다고 4월 22일 밝혔다.

이날 심포지엄은 고려대학교 구로병원 감염내과 정희진 교수의 주도로 진행되었으며, 가톨릭대학교 서울성모병원 감염내과 이동건 교수가 <동종 조혈모세포 이식에서의 거대세포바이러스 관리 전략 – 레테르모비르 등장 이후>을 주제로 최신 CMV 관리 전략을 제시했다.


동종 조혈모세포 이식 후 사망 등에 영향을 미치는 CMV 감염

이동건 교수는 동종 조혈모세포 이식 후 100일 내 사망의 가장 큰 원인은 감염이라고 밝히며 , 감염을 일으키는 주요 병원체 중 하나로 CMV를 지목했다. 이식 후 CMV 감염은 위장관질환, 망막염, 폐렴, 간염 등 심각한 질환으로 진행할 수 있다.  동종 조혈모세포 이식 시 공여자와 수여자의 CMV 혈청 상태는 수여자의 CMV의 재활성화와 연관이 있다. 공여자만 CMV 혈청 양성인 경우 30%에서, 수여자가 CMV 혈청 양성인 경우 공여자의 양성 여부와 상관없이 80%에서 CMV가 재활성화 되었다.  

조혈모세포 이식 환자에서 CMV 감염을 치료하는 전략은 혈중 CMV 수치를 주기적으로 모니터링하여 일정 수치를 초과하면 치료를 시작하는 ‘선제치료’이다.  그러나 조혈모세포이식 환자에서 CMV 재활성화는 수치의 높낮음과 상관없이 사망률을 증가시키는 것으로 보고되어,  CMV의 재활성화 자체를 예방하는 방법에 대한 미충족 수요가 높았다.

a.  Lancet Haematol 2016;3: e119–127 [Study design] Results from a large, retrospective, noninterventional cohort study of previously collected CMV viral load and clinical outcome measures (n=926).

프레비미스®, 장기간 실제 병원현장자료를 통한 CMV 예방요법 효과 확인

이동건 교수는 CMV 감염 및 질환을 막는 치료 전략으로 프레비미스®를 통한 예방요법을 소개했다. 프레비미스®는 CMV 복제에 필요한 CMV DNA 터미나아제 복합체를 억제하는 기전으로 동종 조혈모세포 환자의 CMV 재활성화를 예방한다.  프레비미스®는 미국 종합 암 네트워크(NCCN)와 유럽백혈병감염학회(ECIL) 가이드라인에서 유일하게 CMV 1차(Primary, AI) 예방 약제로 추천되고 있다. 

프레비미스®는 동종 조혈모세포 이식 후 6개월(24주) 시점에서 위약군 대비 CMV 감염 및 질환 발생과(프레비미스® 37.5% vs. 위약군 60.6%, p<0.001) ,  모든 원인으로 인한 사망률을(프레비미스® 10.2% vs. 위약군 15.9%, p=0.03)9,b 통계적으로 유의하게 감소시켰다.

프레비미스®는 실제 병원현장자료에서도 CMV 감염 및 질환 예방 효과를 확인했다. 동종 조혈모세포 이식 후 100일 내의 프레비미스® 복용 환자는 CMV 재활성화율이 대조군 대비 유의하게 낮았으며(프레비미스®군 20% vs. 대조군 72%, p<0.001), 100일까지의 누적 CMV 감염률은 프레비미스가 낮았다(프레비미스®군 4% vs. 대조군 59%, p<0.001).

이동건 교수는 “동종 조혈모세포 환자에서 CMV 감염 및 질환 관리의 패러다임이 바뀌었다.7, ” 며, “올해 1월부터 PCR 검사에서 혈청 CMV가 음성으로 확인된 환자들에게 예방요법을 사용할 수 있도록 투여 요건이 완화되었다.  이를 통해 환자들이 더 빠르게 CMV 감염 예방 혜택을 볼 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.



2020년 국내 출시된 프레비미스®는 동종 조혈모세포 이식수술(HSCT)을 받은 성인 CMV-혈청양성[R+] 환자에서 CMV 감염 및 질환을 예방할 목적으로 투여하는 약이다. 이식 당일 및 이식 후 28일 이내 투여를 시작해, 이식 후 100일까지 투여할 수 있다.6 이 약 정제(240mg, 480mg)와 주사제(240mg, 480mg)는 주치의의 결정에 따라 서로 교차해서 투여할 수 있으며, 용량 조절은 필요하지 않다. 6

b.  N Engl J Med. 2017;377(25):2433–2444 [Study design] CMV prophylaxis was assessed in a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, pivotal, phase 3 study of adult CMV-seropositive recipients (R+) of allogeneic HSCT. Patients were randomized 2:1 to PREVYMIS™ or placebo and stratified by study site and high vs. low risk (n=565). Letermovir was administered at a dose of 480 mg per day (or 240 mg per day in patients taking cyclosporine). The primary end point was the proportion of patients, among patients without detectable CMV DNA at randomization, who had clinically significant CMV infection through week 24 after transplantation.
c.  Clin Transpl 2020;Apr 3;e13866 [Study design] A single-center cohort study of adult allogeneic HCT patients transplanted between March 2018 and January 2019. The study compared the incidence of both CMV reactivation (any viremia) and clinically significant CMV infection at days +100 and +200 post HCT in 25 adult allogeneic HCT patients who received letermovir prophylaxis (until day 100) and a historical control group of 106 CMV R+ allogeneic HCT recipients who underwent CMV preemptive therapy.


[참고] 동종 조혈모세포 이식

동종 조혈모세포 이식은 다른 사람의 조혈모세포를 주입하여 골수의 기능을 회복시키기 위한 치료법이다. 이 치료법이 흔하게 적용되는 질환은 급성골수성백혈병, 급성림프모구성백혈병이며, 그 외에 골수형성이상증후군, 재생불량성빈혈 등이 있다.  동종 조혈모세포 이식은 중증 혈액암환자의 완치를 기대할 수 있는 치료법이나, 전처치 과정 및 이식 후 관리 과정에서 발생하는 감염 등 합병증으로 관리에 어려움을 겪는다. 


[참고] 동종 조혈모세포 이식 후 사망 위험 높이는 CMV(거대세포바이러스)

동종 조혈모세포 이식 후 생존율은 과거에 비해 많이 개선되었으나, 아직도 감염 합병증은 이식 후 사망의 많은 원인으로 알려져 있다.  특히 동종 조혈모세포 이식 후 CMV가 재활성화 혹은 재감염되면 면역이 저하된 상태에서 치명적일 수 있다.  우리나라는 인구의 95~100%가 CMV혈청 양성이다.16국내 동종 조혈모세포 이식환자의 50-70%에서 CMV가 재활성화 되는 것으로 알려졌다.16 CMV가 재활성화되면 위장관질환, 망막염, 폐렴, 간염 등의 질병으로 진행할 수 있고, CMV 폐렴이나 뇌병증의 경우 매우 치명적일 수 있다. 16


References
1  CIBMTR HCT Presentation slide. Causes of death after unrelated donor transplants done 2015-2016. Available at <https://bethematchclinical.org/resources-and-education/hct-presentation-slides/#/death>. Accessed March 30 2021
2  Ljungman P, et al. Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis 2017;64:87-91
3  Vincent Emery et al. Management of cytomegalovirus infection in haemopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2013;162:25-39.
4  Choi SM, et al. Characteristics of Cytomegalovirus Diseases among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients : A 10-year Experience at an University Hospital in Korea. Infect Chemother. 2009;41(1):9.
5  Green ML, et al. Cytomegalovirus viral load and mortality after haemopoietic stem cell transplantation in the era of pre-emptive therapy: a retrospective cohort study. Lancet Haematol 2016;3: e119–127
6  프레비미스® 허가사항. 식품의약품안전처
7  NCCN Guideline Version 2.2020 Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections – Prevention of cytomegalovirus reactivation or disease
8  Ljungman P, et al. Guidelines for the management of cytomegalovirus infection in patient with haematological malignancies and after stem cell transplantation from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia(ECIL 7). Lancet Infect Dis. 2019. S1473-3099(19)30107-0
9  Marty FM, et al. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med. 2017;377(25):2433–2444
10  Anderson A, et al. Clinical "real-world" experience with letermovir for prevention of cytomegalovirus infection in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients. Clin Transpl 2020;Apr 3;e13866
11  NCCN Guideline Version 2.2017 Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections – Prevention of cytomegalovirus reactivation or disease
12  보건복지부고시 제2020-305호 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항 일부개정
13  서울아산병원 암센터. 환자와 가족을 위한 안내서 – 동종 조혈모세포이식. 2011
14  대한조혈모이식학회. KSBMT Handbook 조혈모세포이식의 실제. 2016. 08
15  국가건강정보포털. 조혈모세포이식. Available at https://health.cdc.go.kr/healthinfo/biz/health/gnrlzHealthInfo/gnrlzHealthInfo/gnrlzHealthInfoView.do Accessed 31 March 2021
16  Cho SY, et al. Infectious complications after hematopoietic stem cell transplantation: current status and future perspectives in Korea. Korean J Intern Med 2018;33:256-276



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