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제약바이오

올라파립, BRCA변이 고위험 조기 유방암 1차 보조요법으로서 침습적 재발 및 전이 위험 42% 낮춰

OlympiA 3상 연구, 'NEJM'에 게재,

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보조요법으로서 임상적 이점을 확인한 최초의 BRCA 변이 표적 치료제



한국아스트라제네카(대표이사 김상표)는 ‘올라파립’이 생식세포 BRCA 변이(gBRCAm) HER2 음성 고위험 조기 유방암 환자의 보조요법으로서 위약 대비 통계적으로 유의미한 침습적 무질병 생존율(iDFS, invasive Disease-Free Survival) 개선을 확인했다고 밝혔다. 이 같은 결과는 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)에 게재되었으며, 현지시간 6일 열린 2021 미국임상종양학회(ASCO) 연례학술대회 본회의에서 발표되었다.


2020년 전 세계에서 유방암 진단을 받은 사람은 230만명으로 추정되고 있으며, 유방암 환자의 약 5%에서 BRCA 변이가 발견된다고 알려져 있다[1],[2].


환자단체 악성암대응기구(FORCE, Facing Our Risk of Cancer Empowered) 대표이자 OlympiA 임상운영위원회 회원인 수 프리드먼(Sue Friedman)은 “유방암 조기 치료는 그 동안 큰 진전이 있었지만 환자들은 여전히 재발의 두려움을 갖고 있다. 암에 대한 두려움을 막을 수 있는 보조요법에 새로운 표적치료제가 필요한 상황이다” 라고 말했다.


OlympiA 임상운영위원회를 이끌고 있는 영국 암연구소 및 런던 킹스칼리지의 앤드류 터트(Andrew Tutt) 교수는 “전 세계 학계와 업계가 참여한 OlympiA 임상에서 BRCA1/2 변이가 있는 초기 유방암 환자를 위한 새로운 치료 옵션을 발견하게 돼 기쁘다”며, “BRCA 변이 초기 유방암 환자는 보통 변이가 없는 환자에 비해 더 이른 나이에 진단을 받는다. 올라파립은 BRCA 변이 유방암 환자들의 재발과 전이를 줄임으로써 모든 초기 표준 유방암 치료의 보조요법으로 사용될 수 있는 잠재력을 갖고 있다”고 평가했다.


아스트라제네카 항암사업부 책임자인 데이브 프레드릭슨(Dave Fredrickson) 수석 부사장은 “BRCA 변이를 표적으로 하는 약물이 초기 유방암 진행에 변화를 주고, 완치에 대한 희망까지 갖게 한 것은 이번 연구가 처음”이라고 강조하며, “고위험 환자의 유방암 재발 위험을 유의미하게 낮추는 치료 혜택을 제공함으로써 올라파립이 지속적인 임상적 이점을 나타내는 새로운 기준이 되길 기대한다. 우리는 환자들이 올라파립을 조기에 사용할 수 있도록 규제 당국과 협력하고 있다”고 말했다.


MSD의 글로벌 임상 개발 대표이자 의료 책임자인 로이 베인즈(Roy Baynes) 수석 부사장은 “OlympiA 임상 결과는 고위험 초기 유방암 환자의 치료에 잠재적 진전이 있음을 의미한다”며, “이번에 발표된 새로운 데이터는 올라파립 보조요법을 시행하기에 적절한 초기 유방암 환자를 선별하는 데 도움을 줄 수 있는 바이오마커인 BRCA1/2 변이의 진단 검사가 중요하다는 것을 보여준다. 호르몬 수용체 상태와 HER2 단백질 발현 검사, 그리고 BRCA 변이 검사 진행을 통해 의사는 환자에게 향후 치료 계획을 더욱 명확히 안내할 수 있다”고 말했다.


국소치료 및 선행보조 또는 보조 화학요법을 완료한 유방암 환자가 참여한 이번 임상에서, 올라파립은 침습적 재발, 전이 또는 사망 위험을 42% 줄인 것으로 나타났다 (HR 0.58; 99.5% CI 0.41-0.82; p<0.0001). 3년 시점에서 침습적 유방암 및 재발이 없는 환자 비중은 올라파립 보조요법군이 85.9%인데 반해 위약군은 77.1%였다.


또한 올라파립은 주요 2차 평가변수인 전체 환자군의 원격 무질병 생존율(DDFS, Distant Disease-Free Survival)에서도 통계적으로 유의미한 임상적 개선을 입증했다. 올라파립 보조요법군은 위약 대비 원격 전이 또는 사망 위험을 43% 줄인 것으로 나타났다 (HR 0.57; 99.5% CI 0.39-0.83; p<0.0001). 사망 사례는 올라파립 보조요법군이 더 적었으나 중간 분석 시점을 기준으로 위약군과의 전체 생존율(OS, Overall Survival) 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 이 연구는 계속해서 OS 를 2차 평가변수로서 평가할 예정이다.


지난 2월 독립적 데이터 모니터링 위원회(IDMC)는 사전 계획된 것보다 조기에 중간 분석을 진행하고 그 결과를 보고할 것으로 권고했다. IDMC는 중간 분석을 토대로 이번 임상이 1차 평가변수인 iDFS의 우월성 기준을 충족했으며 올라파립이 위약 대비 지속 가능하고, 임상적인 치료 효과를 입증했다고 결론지었다.


 


OlympiA 연구 결과 요약


iDFS (1차평가변수)

HR (99.5% CI)

0.58 (0.41, 0.82)

p-

p<0.0001

iDFS비율

 

1

93.3%

88.4%

2

89.2%

81.5%

3

85.9%

77.1%

DDFS (2차평가변수)

HR (99.5% CI)

0.57 (0.39, 0.83)

p-

p<0.0001

DDFS 비율

 

1

94.3%

90.2%

2

90.0%

83.9%

3

87.5%

80.4%

중간분석시점 OS (2차평가변수)**

HR (99% CI)

0.68 (0.44, 1.05)

p-

p=0.024

1

98.1%

96.9%

2

94.8%

92.3%

3

92.0%

88.3%



* 중간분석 Data cut-off 시점은 2020년 3월 27일임


** 이후 생존분석을 위한 알파값 보존 중간분석 계획에 근거할 때 통계적 유의성은 도달하지 않음



이번 연구에서 올라파립의 안전성과 내약성은 기존 임상시험에서 관찰된 것과 유사했다. 가장 흔한 이상반응은 메스꺼움(57%), 피로(40%), 빈혈(23%), 구토(23%)였으며, 3등급 이상 이상반응은 빈혈(9%), 호중구감소증(5%), 백혈구감소증(3%), 피로(2%), 메스꺼움(1%)에 해당했다.


OlympiA는 유방암 연구를 지원하는 비영리단체인 BIG(Breast International Group)이 주도한 글로벌 3상 협업 임상으로, 비영리 연구 단체인 NRG Oncology, 미국 국립암연구소(NCI), 프론티어 과학기술연구재단(FSTRF), 아스트라제네카, MSD가 협력했다[3],[4]. 임상 비용은 미국 내부에서 NRG Oncology가, 미국 외부에서 아스트라제네카가 후원했다.


린파자는 항암화학요법 치료 경험이 있는 gBRCAm, HER2 음성, 전이성 유방암 환자의 치료제로 미국, 일본 등에서 승인을 받았다. EU에서 승인된 적응증에는 국소 진행성 유방암 치료도 포함된다. 국내에서는 이전에 항암화학요법 치료 경험이 있는gBRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 성인 환자의 치료 목적으로 허가 받았으며, 린파자는 현재 gBRCAm 의 고위험군 HER-2 음성 초기 유방암 환자에 허가되지 않았다.



린파자(Lynparza, 성분명: 올라파립)


린파자는 최초의 PARP 저해제 (poly ADP-ribose polymerase Inhibitor)이자 BRCA1/2변이 등과 같이 상동 재조합 복구(HRR, homologous recombination repair)의 결함을 내포한 세포의 DNA 손상 반응(DDR, DNA Damage response)을 차단하는 최초의 표적 항암제다. PARP 저해제인 린파자는 PARP를 억제하여 암세포의 DNA 단일가닥 절단, 복제 지연, DNA 이중가닥 절단을 유도해 암세포의 사멸을 이끈다. 린파자는 DNA 손상복구 경로(DDR pathway) 손상 및 결함에 의한 PARP 의존형 종양을 대상으로 연구되고 있다.


국내에서는 린파자캡슐이 ▲백금 기반 화학요법에 반응한 백금민감성 재발성 BRCA 변이 고도장액성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함)의 2차 유지요법에, 린파자정이 ▲백금 기반 화학요법에 반응한 새로 진단된 진행성 BRCA 변이 고도 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암의 1차 유지요법 ▲BRCA변이 여부 무관 백금 기반 화학요법에 반응한 백금민감성 재발성 고도 상피성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함)의 2차 유지요법 ▲이전에 항암화학요법 치료 경험이 있는 gBRCA 변이 HER2 음성 전이성 유방암 치료에 허가를 받은 바 있다. 린파자는 그 외 여러 국가에서 난소암, 유방암, 췌장암, 전립선암 등 다양한 암종에 대해 연구가 진행되고 있다.


아스트라제네카와 MSD가 공동으로 개발하고 상용화한 린파자는 전세계 30,000명 이상의 환자 치료에 사용되었다. 린파자는 PARP 저해제 중 광범위하며 진보된 임상 개발 프로그램을 보유하고 있다. 아스트라제네카와 MSD는 이러한 임상을 통해 다수 암종에 대한 단일 및 병용요법으로서 PARP 의존성 종양에 대한 린파자의 효과를 이해하기 위해 공동 연구를 지속하고 있다. 린파자는 암세포의 DNA 손상 반응 매커니즘을 표적으로 하는 아스트라제네카의 잠재 신약 포트폴리오의 기반이다.



아스트라제네카


아스트라제네카는 과학 중심의 글로벌 바이오 제약기업으로 항암제, 심혈관, 신장 및 대사질환, 호흡기 질환 세 가지 분야의 치료 영역을 핵심으로, 전문 의약품의 발견과 개발, 그리고 상용화에 초점을 두고 있다. 아스트라제네카는 100여개국 이상에 진출해 있으며 전 세계적으로 수백만 명의 환자들에게 혁신적인 의약품을 제공하고 있다. 자세한 사항은 www.astrazeneca.com 혹은 www.astrazeneca.co.kr을 통해 확인할 수 있다.


References

1  World Health Organization. Estimated number of cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/20-Breast-fact-sheet.pdf. Accessed May 2021.

2 Mitri Z, et al. The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy. Chemother Res Pract. 2012;743193.

3  ClinicalTrials.gov. Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients with Germline BRCA-mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer (OlympiA). Available at clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032823. Accessed May 2021.

4 A.N.J. Tutt, J.E.et al. Adjuvant Olaparib for Patients withBRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. The new england journal o f medicine. June 3, 2021,


 

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