키프롤리스™+레날리도마이드+덱사메타손 3제 병용요법에서 무진행생존기간 유의하게 연장시켜
암젠코리아(대표: 노상경)는 28일 다발골수종 치료제인 키프롤리스™(Kyprolis®; 성분명: 카르필조밉)의 국내 출시를 발표하는 기자간담회를 개최하고, 본격적으로 한국 시장에 출시한 키프롤리스의 임상적 유효성 및 다발골수종 치료의 현황과 최신 지견을 소개했다.
이번 간담회에서는 화순전남대학교병원 혈액내과 이제중 교수가 ‘다발골수종의 국내 현황 및 최신 치료 지견’에 대해 소개했으며, 서울성모병원 혈액내과 민창기 교수는 ‘키프롤리스의 3상 임상 연구 ASPIRE의 임상 연구 및 하위 분석 결과’에 대해 발표했다.
키프롤리스는 프로테아좀 억제제로, 프로테아좀은 손상되었거나 불필요한 단백질을 분해함으로써 세포의 기능과 성장에 중요한 역할을 수행한다. 키프롤리스는 암세포에서 프로테아좀을 억제함으로써 세포 내 이상 단백질의 과도한 축적을 유도하여 암세포의 사멸을 유발한다. 키프롤리스는 관해와 재발이 반복되는 다발골수종 치료에서 장기간 유의미하게 무진행 생존기간(PFS)과 전체 생존기간(OS)을 개선시키는 등 효능과 안전성을 입증한 다양한 임상 데이터를 보유하고 있다.
화순전남대학교병원 혈액내과 이제중 교수는 “다발골수종은 진행이 매우 빠른 희귀질환으로 국내에서 매년 다발골수종으로 진단 받는 환자는 약 1,000명, 사망하는 환자는 약 700명에 이르는 것으로 추산될 정도로, 생명을 위협하는 위험한 질환이다”고 밝혔다.
또한 이제중 교수는 “다발골수종의 최신 치료 트렌드는 완전관해율을 높이고 치료 지속성을 오래 유지시키는 것을 목표로 하며, 이를 위해 3제 병용요법의 중요성이 대두되고 있다. 키프롤리스는 3제 병용요법에서 무진행생존기간을 유의하게 연장시키며, 다발골수종 치료의 새로운 대안으로 기대된다”고 밝혔다.
이어 서울성모병원 혈액내과 민창기 교수는 “ASPIRE임상 결과, 키프롤리스+레날리도마이드+덱사메타손 병용 투여군은(이하 KRd 요법) 레날리도마이드+덱사메타손 병용 투여군(이하 Rd요법)에 비해 무진행생존기간(PFS)을 8.7개월 연장시켰음을 입증했다”고 설명했다.
민창기 교수는 “특히, 첫 치료를 받은 이후 1년 이내로 재발한 다발골수종 환자와 조혈모세포 이식을 받은 환자 중 1년 이내로 재발한 다발골수종 환자를 대상으로 한 ASPIRE 하위분석 결과, 무진행생존기간 중앙값을 Rd요법 대비 KRd요법에서 각각11.6개월, 6.2개월 유의하게 연장해 다양한 환자군에게 치료 이익을 주는 옵션이 될 것”이라고 강조했다.
키프롤리스는 ASPIRE 임상 연구를 통해 병용 투여로 무진행 생존기간(PFS) 중앙값 26.3개월 입증, 2년째 전체 생존기간(OS) 73% 및 유의하게 높은 전반적 반응률(Overall Response Rate)을 보였으며, 3명 중 1명이 완전관해(Complete Remission)에 도달했다. 안전성은 781명의 환자에서 관찰했다.
한편, 키프롤리스는 미FDA로부터 2012년 7월 단독요법으로 승인을 받았으며, 2015년 7월 레날리도마이드와 덱사메타손과의 병용제제로 적응증을 추가 승인받았다.
국내에서는 지난 2015년 11월, 식품의약품안전처로부터 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 다발성 골수종 환자의 치료에 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법으로 시판 승인을 받았다.
이어 2016년 5월 한국 시장에 출시, 본격적인 마케팅을 시작하였으며, 이를 계기로 다발골수종으로 고통받고 있는 난치성∙재발성 다발골수종 환자들에게 새로운 치료 대안으로 자리매김할 것으로 기대되고 있다.
암젠 소개
암젠은 생명과학이 가진 무한한 가능성을 혁신적인 의약품으로 구현해온 생명공학 제약기업으로서, 심각한 질환으로 고통받는 환자들에게 해답을 제시하는 신약을 개발, 생산, 공급함으로써 인류에 헌신하고 있다. 암젠은 최첨단 응용 유전 이론을 적용하여 복잡한 질병의 메커니즘을 밝히고, 인간 생물학을 이해하는 접근법으로 생명공학 분야에 새로운 지평을 열었다.
전문적인 역량을 토대로, 암젠은 현대 의학으로 치료할 수 없는 질병의 치료제 개발을 통해 인류의 삶과 건강을 획기적으로 개선하기 위해 노력하고 있다. 생명공학 분야의 선구자인 암젠은 1980년 설립 이후, 바이오테크놀로지 분야를 선도하는 세계적인 생명공학 제약기업으로 성장했으며, 전 세계 수 백만 명의 환자를 치료하는데 앞장섰을 뿐 아니라 혁신적인 신약 파이프라인을 구축해 왔다. 암젠에 대한 자세한 정보는 www.amgen.com에서 확인할 수 있다.
ASPIRE 임상시험
대규모 글로벌임상 3상연구인 ASPIRE(CArfilzomib, Lenalidomide, and DexamethaSone versus Lenalidomide and Dexamethasone for the treatment of Patients with Relapsed Multiple MyEloma)는 이전에 1~3개의 요법으로 치료받은 경험이 있는 재발성 다발골수종 환자를 대상으로한 키프롤리스+레날리도마이드+덱사메타손(이하 KRd 요법)과 레날리도마이드+덱사메타손(이하 Rd 요법)을 비교평가했다.
1차 평가변수: 무진행생존기간(PFS) 이었다.
2차평가 변수: 전반적생존기간(OS, Overall Survival), 치료전체반응률(ORR, Overall Response Rate), 반응지속기간(DOR, Duration of Response), 삶의질(HR-QoL, Health-Related Quality of Life), 안전성 등이 포함되었다. 환자들은 키프롤리스(1차 치료주기의 1, 2번째 날에는 20 mg/m2투여, 이후 내약성이 확인된 경우 27 mg/m2까지 투여량 확대) 및 레날리도마이드(21일간 매일25 mg, 7일 중단)와 덱사메타손(4주의 치료주기 동안 매주 40 mg) 병용투여군과 레날리도마이드 및 덱사메타손 병용투여군으로 무작위배정되었다. 키프롤리스 투여군의 경우, 1, 2, 8, 9, 15, 16일차에 정맥주사를 통해 키프롤리스를 10분간 투여받았다. 13-18차 치료주기 8, 9일차에는 키프롤리스 투여를 생략했고 18차 주기 이후에는 투여하지 않았다. 임상연구는 북미, 유럽, 이스라엘의 환자 792명을 대상으로 시행되었다.
OS에 대한 중간분석 결과, KRd 요법이Rd요법에 비해 전반적생존기간(OS)을 연장시키는 것 으로 나타났다(HR=0.79; 95 percent CI: 0.63-0.99; p=0.02 [1-sided]). 각 환자군의 OS는 현재에도 지속적으로 모니터링하고 있다. 치료전체반응률(ORR)은 KRd 요법이 87.1%, Rd 요법이 66.7%였으며, 반응지속기간(DOR)은 KRd 요법의 중간값은 28.6개월(95% CI, 24.9-31.3개월), Rd 요법의 중간값은 21.2개월(95% CI, 16.7-25.8개월)로 나타났다. 치료효과의 지표라 할 수 있는 완전관해(CR, Complete Response) 혹은 그 이상의 치료반응(엄중완전관해혹은CR/ sCR, stringent complete response)의 경우, KRd 요법 및 Rd 요법의 비율은 각각 32%와 9%로 조사되었다.
마지막 투여 후 30일 이내 이상반응으로 인한 사망율은 KRd 요법 및 Rd 요법에서 유사하게 나타났다. 관찰된 가장 빈번한 사망원인은 심장질환(3% vs 2%), 감염(2% vs 3%), 신장질환(0% vs 1% 미만), 기타(2% vs 3%) 순으로 나타났다. 심각한 이상반응(SAE, serious adverse effect) 발생율은 KRd 요법이 60%, Rd 요법이 54%였다.
SAE는 폐렴(14% vs 11%), 상기도감염(4% vs 2%), 발열(4% vs 2%), 폐색전증(3% vs 2%)이었으며, 이로 인한 치료중단율은 KRd 요법이 15%, Rd 요법이 18%였다. 이상반응으로 인한 키프롤리스 투여중단율은 12%로 나타났으며, 원인으로는 폐렴(1%), 심근경색(1%), 상기도감염(1%)이었다.
ASPIRE 임상연구는 ASH(American Society of Hematology: 미국혈액종양학회) 제 56차 연차총회에서 발표되었으며 2014년 12월 “The New England Journal of Medicine” 에 게재되었다.6
키프롤리스®(카르필조밉)
키프롤리스는 프로테아좀억제제로, 프로테아좀은 손상되었거나 불필요한 단백질을 분해함으로써 세포의 기능과 성장에 중요한 역할을 수행한다. 7 키프롤리스는 암세포에서 프로테아좀을 억제함으로써 세포내 이상단백질의 과도한 축적을 유도하여 암세포의 사멸을 유발한다.8 또한 키프롤리스는 프로테아좀과 비가역적으로 결합해 표적에만 표과적으로 작용하고 억제효과가 지속되는 것을 입증했다.9
키프롤리스는 U.S. FDA로부터 아래의 사항을 허가받았다:
- 기존에 1~3개의 요법으로 치료받은 경험이 있는 재발한 다발골수종 환자들에 대해 레날리도마이드(lenalidomide)와 덱사메타손(dexamethasone)과의 병용제제로 사용승인을 받았다.
- 기존에1~3개의 요법으로 치료받은 경험이 있는 재발 및 불응성 다발골수증 환자들의 단일제제로 사용승인을 받았다.
키프롤리스는 EU, 아르헨티나, 이스라엘, 쿠웨이트, 멕시코, 태국, 콜롬비아, 한국, 캐나다, 스위스, 러시아에서 시판승인을 받았으며, 현재 전 세계 보건당국을 대상으로 키프롤리스에 대한 추가적인 승인신청이 제출되었거나 심사 중에 있다.
References
1. Jakubowiak A. Management Strategies for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Current Clinical Perspectives. Seminars in Hematology. 2012; 49(3)(1),S16-S32.
2. GLOBCAN 2012, Global Prevalence and Incidence, available at http://globocan.iarc.fr/old/summary_table_pop_prev.asp?selection=224900&title=World&sex=0&window=1&sort=0&submit=%C2%A0Execute%C2%A0, accessed on March 9, 2015.
3. American Cancer Society. Multiple myeloma. http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003121-pdf.pdf. Accessed on: October 30, 2015.
4. Palumbo A and Anderson K, Multiple myeloma, N Engl J Med,2011;364:1046–60
5. National Health Insurance Statistical Yearbook, 2013; p.624
6. Stewart KA, Rajkumar VS, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015; 372:142-152.
7. Moreau P, Richardson PG, Cavo M, et al. Proteasome Inhibitors in Multiple Myeloma: 10 Years Later. Blood. 2012; 120(5):947-959.
8. Kyprolis® [package insert]. Thousand Oaks, CA: Amgen; 2015.
9. Kortuem KM and Stewart AK. Carfilzomib. Blood. 2012; 121(6):893-897.
