제2형당뇨병 병용요법치료, TZD에 주목할 때
이달의 Highlight
제2형당뇨병 환자에게 무엇보다 중요한 것은 장기적인 혈당관리다. 고혈당에 오래 노출되면 여러 합병증의 발생위험이 높아질 수 있기 때문이다. 장기적인 혈당관리를 위해서는 엄격한 당화혈색소 수치조절이 필수다. 이에 보다 적극적인 혈당 조절을 위해 두가지 이상의 서로 다른 작용기전의 약제를 환자의 특성에 적합하게 병용 투여하는 것이 최근의 트렌드다.
나아가 2제 병용요법뿐만 아니라 3제 요법으로의 약제 패러다임 변화와 함께, 나이와 동반질환에 따른 환자 별 적합한 치료옵션에 따른 약제사용이 중요하게 여겨지고 있다. TZD는 인슐린저항성을 개선시키며 혈당관리에 탁월한 효과를 지닌 제2형 당뇨병 약제로 병용요법 조합에서 시너지 효과를 기대할 수 있다. TZD계열의 약제인 액토스는 췌장에서 강제로 인슐린을 분비하는 것이 아니라 췌장의 베타세포를 보호하여 인슐린분비능력을 오래 유지할 수 있도록 돕는다. 이러한 액토스의 기전은 당화혈색소 조절과 함께 지속적으로 혈당을 강하시키고, 합병증발생 위험 또한 낮춰 다양한 특성별 환자군에 효과적으로 사용될 수 있다.
[별첨]
* 제2형당뇨병 관련 참고자료
* 대한당뇨병학회2018 가이드라인
* 제2형당뇨병약제치료진료지침
1. 제2형당뇨병 치료, 병용요법이 트렌드로 자리잡아
2. TZD, 베타세포기능향상, 혈당조절 효과로 병용요법에 효과적인 역할할 수 있는 약제
3. TZD+DPP-4 억제제, 최소 6개의 병태생리학적 장애를 개선하기 위한 좋은 조합
4. 체중조절, 심혈관계 안전성 이점이 있는 TZD+SGLT-2 억제제 조합
주요연구 다시보기
■ 3제병용요법에서 TZD의 혈당강하효과 관련 연구
네트워크 메타분석을 이용해 40개의 임상을 분석한 결과, 2제 요법에 TZD를 추가했을 때 -0.94%의 높은 당화혈색소 감소 수치를 나타냈다.
Lee CM, et al. Triple therapy combinations for the treatment of type 2 diabetes – A network meta-analysis. Diabetes Res ClinPract. 2016; 116:149–158[PubMed: 27321330]
■SGLT-2 억제제와 액토스의 병용요법효과 관련 연구
액토스와 SGLT-2 억제제 병용 투여 요법은 위약 그룹에 비해 지속적인 당화혈색소 감소와 체중 감소 효과를 보였다.
Kovas CS, et al. Empagliflozin as Add-on Therapy to Pioglitazone With or Without Metformin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. ClinTher. 2015; 37(8):1773-88[PubMed: 26138864]
Cover story
“제2형당뇨병 치료, 병용요법이 트렌드로 자리잡아”
제2형 당뇨병 관리의 1차적 요소는 혈당 관리, 즉 당화혈색소(HbA1c) 조절이다. 당화혈색소는 최근 2~3개월간의 평균 혈당을 알려주는 수치로 제2형 당뇨병 관리를 측정하는 지표로 사용된다. 당화혈색소 조절은 당뇨병의 합병증을 줄이는 데 역시 중요한 요인으로, 고혈당에 노출되는 기간이 길수록 당뇨병 합병증 발생률도 높아지기 때문에 이러한 위험을 최소화하기 위한 적극적인 치료가 필요하다. ,
대한당뇨병학회는 제2형 당뇨병 환자에게 규칙적인 운동 및 식습관 개선 등 생활 습관 관리로 혈당 관리 개선이 어려울 경우, 즉시 혈당강하제를 복용하는 것을 권고하고 있다.ii그러나 현재 다양한 경구용 혈당강하제가 시중에 출시되었음에도 불구하고 국내 당뇨병 환자의 혈당 관리는 제대로 되지 않는 실정이다. 대한당뇨병학회가 기준한 당화혈색소 수치 6.5% 이하로 관리하는 국내 당뇨병 환자는 25% 내외로 4명 중 1명에 불과하고, 당화혈색소 8.0% 이상으로 적극적인 치료가 시급한 환자는 무려 20.9%가 해당된다. 통합적인 전략을 통한 적극적인 혈당 조절이 필요한 상황이다.
경구용 혈당강하제 단독요법 시 첫 치료제로 메트포르민을 사용하며 이에 효과가 부족하거나 부작용이 있을 경우 다른 계열의 치료제를 병합하고, 2제에도 병용요법으로도 3개월 이내 목표에 도달하지 못한 경우 3제 병용요법을 시행하게 된다.ii실제로 2000년대 초반에는 단독요법이 50% 이상이었으나, 2010년 이후로 2제 병용요법 이상의 복합처방이 60%를 넘어섰다. 또한, 2016년에는 병용요법이 70% 이상이었고, 이 중 2제 병용요법이 44.8%, 3제 병용요법이 29.1% 환자에서 처방됐다.iii
경구용 혈당강하 제병용요법의 목표는 작용기전이 서로 다른 약제를 함께 사용하여 더욱 효과적인 혈당강하를 하는데 있다. 각각의 혈당강하제는 서로 다른 작용기전을 가지고 있어 각각이 가진 혈당강하 효과와 부작용이 다르다. 따라서 서로 다른 기전의 혈당강하제를 병합해 혈당조절 효과를 더욱 상승시킬 수 있으며, 각각의 용량을 줄이고 최고 용량에 의한 부작용을 최소화할 수 있다.
“TZD, 베타세포기능향상, 혈당조절효과로 병용요법에 효과적인 역할할 수 있는 약제”
또한 국내 제2형 당뇨병 환자의 첫 진단 연령이 낮아지는 추세며 40세 미만의 젊은 당뇨병 환자 비중도 점차 높아지고 있다. 2018년 대한당뇨병학회에 따르면 국내 30세 이상 성인 7명 중 한 명이 당뇨병을 가지고 있는 것으로 나타났으며, 전체 30세 이상 당뇨병 환자 501만 명 중 30대는 23만 명, 40대는 76만 명이 당뇨병을 가지고 있었다.iii 환자들의 이른 발병으로 장기적인 관리가 더욱 강조되기 때문에 지속적인 혈당 조절이 가능한 약제를 투여하는 것이 핵심이 되는 요소다.
이러한 제 2형 당뇨병에 있어 티아졸리딘디온(TZD, Thiazolidinedione)은 병용요법에서도 치료의 뿌리 역할을 수행할 수 있는 약제다. 제 2형 당뇨병의 치료에 있어 초기부터 베타세포 기능 보전과 회복은 중요한 요소이다. TZD는 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 향상시키는 강력한 인슐린 감작제로 혈당 독성뿐만 아니라 지방독성까지 감소 , 시켜, 베타 세포의 사멸을 예방하여 베타세포 기능을 향상 , 시킨다는 사실이 여러 연구에서 입증되었다.
나아가 최근 점점 초기치료로서 병용요법의 유용성이 보고되고 있다. 특히 당화혈색소 9.5% 이상으로 기저혈당치가 높은 경우 처음부터 강력한 병용요법이 장기간의 혈당조절 및 합병증 감소에 효과적이라는 연구결과들도 이를 뒷받침 한다.iv
이러한 측면에서TZD는 병용 요법에서 강력하고 지속적인 혈당 강하 효과를 보여준 결과들이 있다. 액토스는 경구 당뇨병약제 중 5년간의 효과 지속성 데이터를 입증했으며, , 네트워크 메타분석을 이용해 40개의 임상을 분석한 결과 2제요법에 TZD를 추가했을 때-0.94%(-10.3mmol/mol)로 타계열 약제 대비 향상된 당화혈색소 수치감소를 보였다.
“TZD+DPP-4억제제, 인슐린감수성 증가, 인크레틴효과 개선 등
최소 6개의 병태생리학적 장애를 개선하기 위한 좋은 조합”
아울러 병용요법의 약제 조합은 혈당 강하, 저혈당 위험, 체중 증가, 심혈관 위험성 등을 고려해야 한다.ii TZD와 DPP-4 억제제는 여러 조합중에서도 인슐린감수성 증가, 인크레틴효과 개선 등 최소 6개의 다양한 병태생리학적 장애를 개선하기 위한 좋은 조합으로 볼 수 있다. 뿐만 아니라 저혈당증 위험이 적고 강력하고 지속적인 혈당 강하 효과를 유지하며, 심혈관계 안전성 프로파일을 가지는 이상적인 병용요법으로 여겨진다.
DPP-4 억제제는 글루카곤 분비를 억제하고 인크레틴 효과 감소를 완화시키는 데 작용하는 약제다. 여기에 TZD는 간에서 당신생 증가를 억제하며 지방세포와 근육조직에서 인슐린 저항성을 개선시키는 효과를 가지고 있어 DPP-4 억제제와 TZD가 지닌 장점을 결합한 시너지 효과를 기대할 수 있다. 이 조합은 상호보완적인 기전을 통해 췌장 내 인슐린 분비 촉진, 글루카곤 분비 억제, 장 내 인크레틴 효과 개선, 지방 분해 및 당신생 억제, 인슐린 저항성 개선 등의 효과를 나타낸다.xvi
이외에도 DPP-4억제제와 TZD의 병용요법은 심혈관계 안전성 프로파일을 갖춘 조합이다. 액토스는 대사증후군 관련 인자를 개선해 심혈관 질환의 위험을 낮추는 결과를 보였으며, 중성지방과 총 콜레스테롤은 낮추고 HDL 콜레스테롤을 높여 대사증후군의 중요한 지표인 이상지질혈증을 개선시키는 결과를 보였다. 더 나아가 동맥경화 진행을 측정하는 지표인 경동맥 비후도와 죽종의 양 변화를 평가한 연구를 통해 혈당조절과는 독립적으로 동맥경화 진행을 막거나 개선시키는 결과를 확인했다. , , 당뇨병 초기부터 장기적인 혈당 조절과 합병증 예방을 위해 상호보완적인 병용요법이 권고되는 현 상황에서ii이 조합은 제2형 당뇨병의 병태생리학적인 요인을 고려한 치료 전략으로 주목 받고 있다.
“체중조절, 심혈관계 안전성 이점이 있는 TZD+SGLT-2 억제제 조합”
제2형 당뇨병 관리에서 적극적인 혈당 조절은 심혈관 질환의 위험을 줄이기 위해서 중요한 요소 중 하나다. SGLT-2 억제제 치료 환자에서 췌장의 베타세포기능을 보호하는 기전으로 작용하는TZD계열 약제를 병용 투여하는 것은 혈당 조절을 위한 긍정적인 역할을 수행한다.
또한, 대한당뇨병학회에 따르면 국내 당뇨병 환자에서 절반 이상이 비만을 보이고 있는 상황이다.iii 비만은 제2형 당뇨병의 병리학적 위험인자로서 염증성 대식 세포가 증가된 경향을 보이며, 인슐린 저항성을 유발해 췌장의 베타 세포 기능을 저하시킨다. TZD는 베타 세포의 기능을 개선시킬 수 있고 SGLT-2 억제제를 병용 투여하면 체중 감소 효과도 얻을 수 있어 비만인 당뇨병 환자에게 상호보완적인 효과를 발휘할 수 있다.
아울러 SGLT-2 억제제와 TZD는 심혈관 질환과 관련해 여러 잠재적인 이점을 지닌 약제 조합으로 손꼽힌다. 당뇨병 환자는 심혈관 질환발생률이 2~3배 증가하며, 뇌졸중은 일반인에 비해 3배 이상 높아지기 때문에 심혈관 질환 관리도 매우 중요한 요인이다. TZD와 SGLT-2 억제제는 심혈관 질환 관련 연구에서 이점을 확인해 긍정적인 상호작용을 발휘한다. 먼저 SGLT-2 억제제인 엠파글리플로진은 EMPA-REG 연구에서 제2형당뇨병위험이 높은 환자들에게 심혈관계로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 뇌졸중 등 주요 심장사건을 크게 줄인 것으로 나타났고, 액토스는 인슐린 저항성 개선을 통해 혈당 조절에 기여하고 대사증후군 관련 인자를 개선해 심혈관 질환 위험을 감소시키는 결과를 확인했다.xvii
주요연구다시보기
■3제병용요법에서 TZD의 혈당강하효과 관련 연구
Lee CM, et al. Triple therapy combinations for the treatment of type 2 diabetes – A network meta-analysis. Diabetes Res ClinPract. 2016; 116:149–158. [PubMed: 27321330]
3제요법의 당화혈색소 감소효과와 체중 및 저혈당에 미치는 영향에 대한 연구에서 2제요법에 TZD를 추가했을때 가장 높은 당화혈색 소감소수치를 나타냈다. 15,182명의 제2형당뇨병 환자를 대상으로 무작위배정한 실험들을 메타분석한 결과, 2제요법에 DPP-4-억제제를 추가한 군과 SGLT-2 억제제를 추가한 군은 당화혈색소를 각각-0.56%(-6.2mmol/mol), -0.69% 감소시킨 반면 TZD 추가군은 -0.94%(-10.3mmol/mol)로 가장 높은 감소률을 보였다. 결과적으로 TZD가 병용요법에서 당화혈색소 감소에 탁월한 효능을 나타내는 조합임을 확인했다.
■SGLT-2 억제제와 액토스의 병용요법 효과 관련 연구
Kovas CS, et al.Empagliflozin as Add-on Therapy to Pioglitazone With or Without Metformin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. ClinTher. 2015;37(8):1773-88. [PubMed: 26138864]
주요결과:
- baseline 대비 SGLT-2 억제제와 TZD 병용 투여환자의 체중 감소
- 당화혈색소와 공복혈당(FPG)에서 상당한 감소 효과
연구결과, 76주동안 메트포르민을 포함하거나 포함하지 않고 피오글리타존에 엠파글리플로진(10mg/25mg)을 추가한 병용요법은제2형당뇨병 환자의 위약그룹에 비해 지속적인 당화혈색소 감소와 체중감소 효과를 보였다. 이를 통해 인슐린저항성을 개선하는 TZD와 SGLT-2 억제제의 병용요법이 특히 체중조절에 효과적인 조합임을 확인할 수 있다.
■ TZD 계열의 혈당강하 효과 및 심혈관계 안전성에 대 한연구
1) Walter H, et al. Potential role of oral thiazolidinedione therapy in preserving B-cell function in type 2 diabetes mellitus, Drugs. 2005;65(1):1-13 [PubMed:15610048] [PubMed]
2)Mazzone T et al, Effect of Pioglitazone Compared With Glimepiride on Carotid Intima-Media Thickness in Type 2 Diabetes, JAMA, 2006;296:2572-2581 [PubMed:17101640] [PubMed]
3)Nissen S et al, Comparison of Pioglitazone vs Glimepiride on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients With Type 2 Diabetes, JAMA, 2008;299(13):1561-1573[PubMed:18378631][PubMed]
References
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3 대한당뇨병학회.DIABETES fact sheet in Korea. 2018.
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