암 대사 제어를 통한 간암 치료제 개발의 길 열어

ROR alpha 활성 조절제의 간암증식 억제 기전 규명

간암은 한국 뿐 만 아니라 세계적으로 주요 사망원인 중 하나이나, 진행성 간암에 대한 약물적 치료는 요원한 실정이다. 본 연구를 통해 고아 핵수용체인 ROR alpha 활성 조절제에 의한 포도당 대사를 조절하고 간암의 증식을 억제함으로써 간암 치료의 새로운 장이 열릴 수 있을 것으로 기대된다.

보건복지부는 선도형특성화연구사업으로 지원하고 있는 당뇨병 및 대사성질환 신약개발 연구사업단(단장, 경북대학교병원 이재태 교수)의 이인규/박근규 교수팀 (경북대학교병원 내분비대사내과)이 수행한 연구에서 고아 핵수용체 ROR alpha (Retinoid-related orphan receptor alpha)활성 조절제를 통한 간암 증식 억제를 포도당 대사의 관점에서 규명하였다고 밝혔다.

ROR alpha의 활성화를 통해 포도당과 글루타민의 대사 조절을 함으로써 수술이 불가능한 진행성 간암 치료제로써의 가능성이 제시되어, 간암 연구에 획기적인 전기가 마련될 것으로 기대된다.

연구 성과

경북대학교병원 내분비대사내과 이인규/박근규 교수 연구팀은 ROR alpha의 활성 조절이 간암에서 글루타민과 포도당의 대사를 변화시켜 간암의 증식을 억제함을 최초로 규명하였다.

연구팀은 간암 세포주에서 글루타민 대사 억제시 간암 세포내 대사 변화를 관찰하였다. 글루타민 대사를 제한함에 따라 포도당 해당 과정(glycolysis)과 생합성에 필요한 효소들이 감소하고, 포도당의 산화가 증가함을 확인하였다. 그러나 약물적으로 글루타민 대사를 억제하였을 때 효능과 전신적 부작용이 널리 연구되지 않아, 글루타민 억제시 발생하는 변화와 유사한 작용을 하는 새로운 타겟 발굴에 착안하였다.

이에 본 연구팀은 간암 세포에서 글루타민 대사를 억제하였을 때 고아 핵수용체인 ROR alpha의 발현이 증가함을 발견하였고, ROR alpha를 과발현시킨 간암 세포주에서 글루타민 결핍에서 일어나는 대사 변화와 유사한 형태로 포도당 해당과정과 생합성 과정이 감소하고 포도당의 산화가 증가함을 증명하였다. 또한 이러한 대사적 변화는 포도당 대사에서 중요한 조절인자인 PDK2가 ROR alpha 활성화에 의해 억제로부터 기인함을 밝혔다.

ROR alpha를 과발현 시키거나 약제를 이용하여 활성화시킬 경우 anti-Warburg 효과가 일어나서 간암 세포의 성장이 억제됨을 규명하였으며 임상적 적응 확대를 위해 연구팀은 간암 세포주 유래 동물모델(xenograft)를 활용하여 약물의 간암 억제 효과를 조사하였다. 간암 세포주를 흰쥐에 주입하여 간암의 형성을 유도한 뒤, ROR alpha 활성조절제를 주입한 그룹과 대조 약물을 주입한 그룹으로 나눠 간암 크기의 변화를 비교하였다.

그 결과 ROR alpha 활성조절제를 주입한 그룹에서 대조군에 비해 현저하게 간암 크기가 감소하였으며(평균 종양 크기, 226.43 mm3 vs. 73.50mm3, p<0.01) 간암 조직을 분석하였을 때 PDK2의 발현이 감소함을 확인하였다.

특히 본 연구는 계명대학교 동산병원 강유나/장병국 교수 연구팀의 도움을 받아 187명의 인체 간암 조직 분석을 통하여 ROR alpha의 발현은 간암 조직에서 주변 정상 조직에 비해 현저히 감소되어 있음을 증명함으로써(간암조직에서 28.9%만이 ROR alpha 양성인 것에 반해, 주변 정상 조직에서는 77%가 양성) 임상적용 가능성이 높음을 보여 주었다.

최근 많은 연구들에서 암 대사가 중요시되고 있으며, 다양한 암에서 해당과정과 글루타민 대사 조절을 타겟으로 한 분자적 치료에 대한 활발한 연구가 이뤄져왔다. 그러나 글루타민 대사 억제를 통한 암 치료에는 한계가 있어, 글루타민 대사 억제시 나타나는 반응과 유사한 반응을 일으키는 새로운 타겟 연구가 필요한 실정이다. 리간드가 밝혀지지 않은 고아핵수용체의 발현이 암의 증식과 예후에 영향을 미친다고 알려져 있어 이 분야에 학계의 관심이 집중되고 있다. 이에 ROR alpha 활성 조절제가 글루타민 대사 관련하여 간암 세포에서 포도당 대사의 변화를 일으켜 암 증식을 억제함을 국내 연구팀이 최초로 규명하는 연구 성과를 내게 되었다.

향후 전망

박근규 교수는 “간암 세포에서 글루타민 대사 억제시 간암 성장 억제기전을 포도당 대사적 관점에서 규명하고 핵수용체 ROR alpha가 이를 매개한다고 밝힌 이번 연구를 통해 암대사 제어의 가능성을 확대하는 다양한 핵수용체 발견에 그 활용이 기대된다.”고 말했다.

본 연구에서 수술적 절제가 가능한 비교적 조기 간암 환자의 조직에서 ROR alpha의 발현을 확인하였다면, 후속 연구에서는 진행성 간암에서 ROR alpha의 발현을 확인하고, 기존의 치료에 저항하는 세포주에서 ROR alpha의 치료 효과를 확인하는 연구를 할 수 있다. 또한, 간암 이외의 다른 암으로 확대 적용해 보거나 암 대사를 타겟하는 새로운 고아핵수용체 발견을 기대한다.

ROR alpha 활성조절제를 유효성분으로 함유하는 치료용 약학적 조성물을 만들게 된다면 기존의 항암제 투여가 불가능하거나 불응하는 환자들에게 사용될 수 있으며, 더 나아가 ROR alpha의 발현 여부를 통한 간암의 진단이나 예후 평가 마커로도 개발될 수 있다.

이 연구 성과는 간 분야 최고의 권위지인 Hepatology 지(誌)(인용지수 11.19)에 “Retinoic acid-related orphan receptor alpha reprograms glucose metabolism in glutamine-deficient hepatoma cells”라는 제목으로 게재(온라인, 2014.10.25일자)되었다.

본 연구는 보건복지부 선도형 특성화 연구사업의 일환인 당뇨병 및 대사성질환 신약개발 연구사업단의 지원으로 이뤄졌다. 선도형특성화연구사업은 병원의 우수한 기초·임상인력 및 인프라 등을 탁월성(Excellent) 기반 산·학·연 공동연구 파트너십 구축을 통해 세계적 수준의 제품·의료기술 개발을 위한 임상 진입 성과 창출을 목적으로 하는 보건의료연구개발 사업이며, 경북대학교병원 선도형 당뇨병 및 대사성질환 신약개발 연구사업단은 신약개발 파이프라인 확보 및 성공적 자립화를 목표로 2011년부터 산·학·연 융합연구를 진행하고 있다.

연구결과 문답

이번 성과 뭐가 다른가

포도당과 글루타민 대사 조절이 암 치료에 있어 새로운 타겟으로 제시되어 왔으나, 암세포에서 포도당과 글루타민 대사를 매개하는 분자적 기전에 대해서는 잘 알려져 있지 않았다. 본 연구에서는 글루타민 대사 억제시 간암 억제 기전을 포도당 대사적 관점에서 규명하고 고아 핵수용체인 ROR alpha가 이를 매개한다는 것을 증명함으로써 간암 치료의 새로운 표적을 제시하였다.

어디에 쓸 수 있나

실용화를 위한 과제는

수술이 불가능하거나 기존의 약물치료를 사용할 수 없는 진행성 간암 치료에 사용해볼 수 있으며, 상용화된 키트 제작을 통해 간암 진단이나 예후 평가를 위한 진단적 마커로도 활용 가능하다.

연구를 시작한 계기는

정상 세포와는 다른 암세포만의 특이한 대사 조절 연구를 통해 암의 치료를 효율적으로 개선하고자 하는 연구에 대한 관심이 증가 되어있다. 간암의 경우 새로운 타겟 개발에 대한 의학적 요구도가 크다는 점을 고려하여, 암의 대사 조절 연구(cancer metabolism)를 통한 새로운 치료제 개발을 위해 본 연구를 시작하게 되었다.

용어 설명

1) 워버그 효과(Warburg effect) : 암 세포는 산소가 충분한 환경에서도 산화적 인산화에 비하여 에너지 생산이 비효율적인 해당과정을 통해 포도당을 대사함으로써 암 세포 성장에 중요한 요소들(뉴클레오티드, 아미노산, 지방)을 생산할 수 있음. 성장하는 세포는 생존에 필요한 에너지를 충분히 만들고 성장을 하기 위해 필요한 영양소를 합성하기 위해 정상 세포와는 다른 대사적 변화가 있음

2) 핵 수용체 : 핵 내에서 유전자 발현에 관여하는 주요 전사인자로서 다양한 인체 생리현상을 유도하고 인체 질환과의 밀접한 연관성이 있는 것으로 알려져 있다. 아직 결합하는 리간드가 밝혀져 있지 않은 핵수용체를 고아핵수용체라고 명명함

3) ROR alpha (Retinoid-related orphan receptor alpha) : 리간드가 밝혀져 있지 않은 고아핵수용체의 한 종류로 Wnt 나 PKC 신호전달 같은 발암 시스템과 종양억제유전자인 p53의 안정화 등에 관련 있다는 최근 연구결과들을 바탕으로 종양의 성장과 증식을 조절한다고 알려져 있음

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