BRAF 돌연변이로 인한 전이성 직장암 (metastatic colorectal cancer, mCRC)은 선택적인 RAF 길항제들에 대해 빈약하게 반응하는 직장암의 공격적인 아형들이 존재한다. 미국 미모리얼 슬론 캐터링 암 센터 (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 레너드 살츠(Leonard B. Saltz) 박사 연구팀은 전임상 결과를 통해 EGFR 신호전달의 재활성화가 RAF 길항제로 치료된 직장암에서 발생하고 EGFR 길항제의 첨가가 항종양 작용을 향상시킨다고 발표했다. 이러한 결과는 RAF와 EGFR 길항제들의 혼합된 치료가 BRAF V600E mCRC를 치료하는 효과적인 전략이 될 수 있음을 제안하고 있다.
연구팀은 BRAF 돌연변이 mCRC 환자를 EGFR 항체인 패니튜무맵 (panitumumab)과 혼합한 BRAF 억제제인 베뮤라페닙 (vemurafenib)의 반응 속도와 안전성을 조사하는 파일럿 시도를 시행했다. 환자들은 panitumumab과 vemurafenib의 허가된 표준 복용량으로 치료되었다. 15명의 환자들이 치료를 받았고 이 중 4명의 환자들 (27%)이 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 과 11명 (73%)이 ECOG 1 로 기록되었다. 모든 환자들은 최소 한 가지 치료 과정을 통해 진행되었고 8명 (53%)은 이전에 프루로피리미딘 (fluoropyrimidine), 옥살리프래틴 (oxaliplatin)과 이리노테칸 (irinotecan) 약물로 치료를 받았다. 치료는 잘 관용되었고 예상했던 것보다 피부 독성이 적었으며 각질극 세포종 (keratoacanthomas)/평편세포 상피종 (squamous cell carcinomas)은 발생하지 않았다. 종양 감소는 12명 중 10명에서 관찰되었고 부분적인 반응은 2명이었다. 이중 100% 와 64% 감소는 각각 40과 24주 지속되었고 2 명의 환자들에게서는 안정적인 질환이 6개월 넘게 지속되었다. 결론적으로 혼합된 RAF 과 EGFR 억제는 관용적이었고 단일 치료로 예상되었던 것보다 피부 독성이 낮았으며 매우 공격적이고 약물 저항적인 CRC 환자들에서 보통 수준의 임상적 효능이 관찰되었다.
BRAF 돌연변이는 전이성 직장암 (metastatic colorectal cancer, mCRC)의 10%가 발생하고 더 나쁜 예후와 연관되어 있다. 전이성 BRAF 돌연변이를 갖고 있는 CRC 환자들은 현재 약물에 반응이 빈약하고 약물 치료에 대한 거부 조건에서 항-EGFR 항체들의 치료적 혜택이 없다. BRAF 돌연변이 mCRC는 복막으로 확산되는 경향이 있고 간에 제한적인 전이를 갖고 있는 경우는 거의 없다. 전신에 걸친 새로운 치료법들이 이 구릅에 특별히 필요한 실정이다. BRAF 는 전형적인 MAPK의 경로에서 RAS의 직접적인 하위 단계 단백질을 발현한다. 활성적인 GTP 부착 폼에서 RAS는 RAF를 호출하여 RAF 이합체를 자극함으로써 RAF를 활성화시킨다. CRC 에서 BRAF 돌연변이는 V600 핫스팟 (hot spot)에서 가장 자주 발생하고 V600E BRAF 의 지속적인 활성화가 유도되는데 이것은 모너머 (monomer)로 신호를 전달한다.
베뮤라페닙 (vemurafenib)과 다브라페닙 (dabrafenib)과 같은 RAF의 선택적인 길항제는 최근에 개발되었고 임상에서 사용되고 있다. 와일드 타입 세포들에서는 RAF가 이합체를 형성하여 신호를 전달하고 이러한 길항제들은 RAF 이합체에서 하나의 프로토머 (protomer)에 부착되지만 다른 프로토머를 트랜스(trans) 활성화시키기 때문에 ERK 신호전달을 역설적으로 활성화시킨다. 이 결과는 이러한 약물들이 유도하는 독성에 기여하고 각질극 세포종을 유도할 수 있으며 또한 약물들이 부적절하게 환자들에게 주사되었을 때 종양의 성장을 가속화시킬 수 있다. 반대로 BRAF V600E 모너머들에 약물이 부착되면 그들의 작용이 억제된다. 이러한 약물들은 정상적인 세포들이 아닌 BRAF 돌연변이를 갖고 있는 종양들에서만 ERK 신호전달을 억제하기 때문에 광범위한 치료적 지표를 갖고 있다.
BRAF 돌연변이 종양에서 RAF 길항제들에 대한 적응 저항성은 RAS의 피드백 재활성화 때문이다. RAF 길항제들은 ERK 신호전달을 차단하여 상위단계 수용체들을 ERK에 의존적인 음성적 피드백으로부터 자유롭게 하여 상위단계 수용체들, RAS 활성화와 RAF 길항제에 저항적인 RAF 이합체를 통해 증가된 리간드에 의존적인 신호전달로 이어진다. 이것은 RAF 길항제들에 노출된 종양 세포들에서 초기에 강력한 억제가 발생한 이후 ERK 신호전달의 반등과 연관되어 있다. 이 반등은 BRAF 돌연변이 흑색종에서 보통 정도이고 이러한 종양들은 RAF 길항제들에 매우 민감할 수 있다. Vemurafenib은 환자들의 약 50% 에서 개관적인 반응들을 유도하고 표준 약물치료인 다카바진(dacarbazine) 과 비교할 때 전체적인 생존율을 향상시켰다. 반대로 vemurafenib은 임상 I 상 연구에서 BRAF 돌연변이 CRC에 대해 미미한 효과를 보였다. CRC 세포 주들에서 RAF 길항제들은 경로의 일시적인 강력한 억제와 강력한 경로 재활성화가 뒤를 따랐다. Vemurafenib으로 치료된 흑색종 환자들에서 약역학적인 연구는 거의 완전한 ERK의 억제가 종양 성장을 효과적으로 억제하는데 필수적이라고 제안했다. 따라서 경로를 강력하고 지속적으로 억제하지 못하기 때문에 mCRC에서 이러한 약물의 비효율성이 발생되는 것으로 추정되고 있다. 다른 연구에서 BRAF V600E 직장 종양을 vemurafenib으로 치료할 때 EGFR 신호전달의 재활성화가 발생될 수 있음을 보여주고 있다. EGFR 의 억제가 vemurafenib에 의한 ERK 경로 차단을 향상시키고 그 혼합적 치료가 세포 배양과 생체 내 전 임상 모델들에서 BRAF 돌연변이로 인한 직장암의 성장을 억제할 수 있음을 이번 연구는 제시하고 있다. 이러한 결과를 바탕으로 연구팀은 BRAF V600E 돌연변이 직장암에서 혼합된 EGFR 과 BRAF 길항제들의 임상적 효능과 안전성을 평가한 결과를 발표하고 있다.
