성인 Type 1 고셔병에 대한 경구용 1차 치료제제로서는 최초

사노피의 자회사인 젠자임코퍼레이션(EURONEXT 및 뉴욕 증권거래소 상장)은 지난 8월 19일 미국 FDA가 성인 type 1 환자에 대한 경구요법 치료제제로서는 최초로 엘리글루스타트(Eliglustat)를 승인했다고 발표했다. 

확립된 유전학적검사로 확인되지 않았거나 엘리글루스타트의 대사속도가 빠른 일부 성인환자는 엘리글루스타트 치료대상이 아니다. 엘리글루스타트는 미국에서는 1개월 이내에 환자에게 사용가능할 것으로 예상된다.

내셔널고셔협회(National Gaucher Foundation)의 CEO인 론다바이어스는 "엘리글루스타트는 type 1 고셔병 환자들에게 중요한 새로운 치료대안" 이라고 말했다. 또한 "효소대체요법은 고셔병의 표준치료요법이기에, 환자들은 평생 정기적으로 정맥주입을 받는다"며, "FDA의 이번 1차 경구요법치료제제 승인으로, 엘리글루스타트는 고셔병환자들에게 가치있는 치료대안으로서의 잠재력을 가지게 됐다"고 말했다.

젠자임코퍼레이션은 초기화학물질 및 전임상연구단계부터 시작하여 15년동안 고셔병 경구용치료제를 연구해왔다. 엘리글루스타트 임상개발프로그램은 지금까지 고셔병에 관해 수행된 가장 큰규모의 연구로, 29개 국가에서 약 400명의 환자가 참여했다.

젠자임코퍼레이션의 CEO인 데이비드미커는 "고셔병에 대한 치료법이 없던 상황에서 젠자임이 처음으로 치료법을 도입한지 20여년이 지났고, 우리는 이러한 유산을 자랑스러워한다"며, "지속적인 연구와 새로운 치료법 개발을 통해 고셔병 환자의 삶을 향상시키고자 한다"고 말했다. 그는 또한 "이번 엘리글루스타트 승인은 고셔병 환자들을 위한 젠자임의 확고한 의지를 보여준다"고 강조했다.

FDA 승인은 2개의 3상 시험 효능데이터를 근거로 이루어졌다. 하나는 치료 시작단계부터 엘리글루스타트를 사용한 환자를 대상으로 하였고, 다른 하나는 기존에 승인된 효소대체요법을 받고있다가 엘리글루스타트로 전환한 환자를 대상으로 한 것 이었는데, 두그룹에서 모두 긍정적인 결과가 도출되었다. FDA에 제출한 자료에는 또한 엘리글루스타트 2상 시험의 4년간의 효능데이터가 포함되었다. 가장 흔한 이상반응 (10% 이상)은 피로, 두통, 오심, 설사, 요통, 사지통 및 상복부통증이었다.

엘리글루스타트는 글루코실세라마이드신타아제(glucosylceramide synthase)의 특정 세레마이드 유사체 억제제로서 광범위하게 조직으로 분포된다.(IC50 = 10 ng/mL)이는 고셔병환자의 세포와 조직에 쌓이는 물질인 글루코실세라마이드(glucosylceramide)의 생산을 감소시킨다. 현재 유럽EMA와 다른 허가당국에서도 엘리글루스타트의 판매허가를 검토중이다.

*고셔병

유전질환인 고셔병환자는 전세계에서 10,000명 미만이다. 고셔병환자는 특정종류의 지방분자를 분해하는 효소인 베타글루코시다제(beta-glucosidase / glucocerebrosidase)가 충분하지 않다. 그 결과, 지질축적세포(고셔세포)가 신체 다른부분, 특히 비장, 간, 골수에 집적된다. 고셔세포가 축적되면 지방과 간의 비대, 빈혈, 과다출혈과 멍, 뼈질환과 기타 수많은 징후와 증상을 초래할 수 있다. 가장 흔한 형태의 고셔병인 type 1은 일반적으로 뇌에는 침투하지 않는다.

*엘리글루스타트(Eliglustat)

경구로 투여하는 새로운 글루코실세라마이드 유사체인 엘리글루스타트는 글루코실세라마이드신타아제 효소를 부분적으로 억제하여, 글루코실세라마이드 생산감소를 초래하도록 설계되었다. 글루코실세라마이드는 고셔병환자의 세포와 조직에 축적되는 물질이다. 그 개념은 미시건대학의 노만라딘(Norman Radin, MD)에 의해 처음 개발됐다. 광범위한 전임상 및 초기 임상 연구프로그램 후, 고셔병대상으로서는 최대규모의 3상 임상프로그램이 엘리글루스타트를 대상으로 진행되었다.

* 중요 안전성정보

>적응증과 용법

엘리글루스타트는 FDA에서 인정한 검사로 검출된 CYP2D6의 강한 대사자 (EMs: Extensive metabolizers), 중간 대사자(IMs: Intermediate metabolizers), 또는 약한 대사자(PMs: Poor metabolizers)인 type 1 고셔병 (GD1) 성인환자의 장기간치료에 적용된다. CYP2D6 초고속 대사자 (URMs: Ultra-rapid metabolizers)는 치료효과가 나타나기에 적절한 엘리글루스타트 농도에 도달할 수 없다. 또한 CYP2D6 유전형이 결정될 수 없는 (미결정대사자) 환자에 대해서는 구체적 용량이 제시될 수 없다.

>중요한 안전성 정보

강력한 또는 중등도 CYP3A 억제제 및 강력한 또는 중등도 CYP2D6 억제제를 복용하는 EMs 또는 IMs,그리고 강력한 CYP3A 억제제를 복용하는 IMs 또는 PMs 등의 환자가 복용할 경우 엘리글루스타트 혈중농도가 유의하게 증가함으로써 PR, QTc, 및/또는 QRS 심장간격의 연장을 유발하여 심부정맥이 발생할 수 있으므로 위와같은 환자에게는 사용할 수 없다. CYP2D6와 CYP3A를 억제하는 약물은 엘리글루스타트의 혈중농도를 유의하게 증가시킬 수 있다. 대사자 (metabolizer)의 상태에따라 엘리글루스타트 용량조정이 필요할 수 있다. 엘리글루스타트의 혈중농도가 상당히 상승되면, ECG 간격 연장이 초래될 것으로 예측되기 때문에, 기존에 심장질환, long QT syndrome이 있는 환자에 대한 사용, 또는 Class IA와 Class III 부정맥약물치료와 병용한 사용은 권장되지 않는다. 엘리글루스타트의 가장 흔한 이상반응 (10% 이상)은 피로, 두통, 오심, 설사, 요통, 사지통, 그리고 상복부통증 등이다.

임신부에게는 잠재적 유익성이 잠재적 위험성보다 큰 경우에만 투여할 수 있다. 동물데이터를 근거로 할때, 엘리글루스타트는 태아에 유해한 영향을 미칠 수 있다. 약물의 중요성에 근거하여 산모는 투여를 중단하거나 수유를 중단해야 한다. 엘리글루스타트는 중등도 내지 중증 신장애 환자나 간장애 환자에서는 권장되지 않는다.