지난 7월 미국 식품의약국(FDA)에서 획기적인 치료제로 지정된 이후 신속하게 4개월 만에 미국 내 제품 승인 획득해
베링거인겔하임은 자사의 호흡기 분야 신제품인 닌테다닙*(제품명: 오페브®)이 질병 진단 후 평균 생존 기간 2-3년에 불과한 , 매우 심각하고 치명적인 폐질환인 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 치료제로 미국 식품의약국(이하 FDA)의 승인을 획득했다고 밝혔다.
지금까지 미국FDA의 허가를 받은 특발성 폐섬유화증(IPF) 치료제는 전무했다. 닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 폐섬유화증(IPF) 치료제로 허가 받은 최초의 그리고 유일한 티로신 카이나제 억제제 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) 로서, 1일 2회 1캡슐 (150mg)을 복용한다.
미국 워싱턴 주립대병원 호흡기 내과 교수이자 간질성 폐질환센터장인 가네쉬 라구(Dr. Ganesh Raghu) 박사는 “뚜렷한 원인과 근치적 치료법이 정립되어 있지 않은 특발성 폐섬유화증(IPF) 환자들과 이를 치료하는 의료진들은 미국 FDA 승인을 획득한 치료제가 나오기를 열망하고 있었다“며, “닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 세 개의 임상 시험을 통해 위약 대비 폐 기능 감소 지연 효과를 확인할 수 있었고, 이를 기반으로 미국 FDA 허가를 획득했다는 것은 치명적인 질환인 특발성 폐섬유화증(IPF)에 걸린 환자와 보호자들에게 치료에 대한 새로운 희망을 주는 반가운 소식이다” 고 말했다.
주요 임상결과에 따르면, 닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 노력성 폐활량 예측치 (predicted FVC) 90%를 초과한 질병 초기 환자와 HRCT 상 폐기종 유무와는 상관없이 벌집허파 소견이 보이지 않는 환자를 포함한 군에서 연간 폐 기능 감소율을 50%까지 감소시켰다. 닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 동일하게 설계된 두 개의 3상 임상에서 일차 평가변수를 일관성 있게 만족시킨 최초의 특발성 폐섬유화증(IPF) 표적 치료제이다.
또한, 닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 특발성 폐섬유화증 (IPF) 급성악화의 위험 역시 유의하게 감소시켰다. 특발성 폐섬유화증(IPF)의 급성 악화는 질환 진행 과정에 영향을 미칠 수 있으며, 특발성 폐섬유화증(IPF)의 급성 악화로 병원에 입원한 환자의 약 절반가량이 입원 기간 중에 사망한다.
닌테다닙*(제품명: 오페브®)이 특발성 폐섬유화증(IPF)에서 작용하는 기전은 다음과 같다.
닌테다닙*(제품명: 오페브®), 즉 티로신 키나아제 억제제(TKI)는 폐섬유증 발생 메카니즘에 관여하는 성장인자 수용체를 타겟으로 하며, 그 중 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR), 섬유아세포생장인자수용체(FGFR)와 혈관내피생장인자수용체(VEGFR)를 차단한다. 닌테다닙*(제품명: 오페브®)의 이상반응은 대부분의 환자에서 관리 가능한 수준이었다.
베링거인겔하임의 의학부 사장 클라우스 두기(Klaus Dugi) 교수는 “미국 내 닌테다닙*(제품명: 오페브®)의 승인은 특발성 폐섬유화증(IPF)의 치료 역사에 있어 상당히 중요한 진보이며, 베링거인겔하임은 닌테다닙*(제품명: 오페브®)을 통해 환자와 보호자, 의사에게 특발성 폐섬유화증(IPF)에 대한 새로운 치료법을 제공하게 된 것을 매우 기쁘게 생각한다”며, “베링거인겔하임은 환자들에게 최대한 신속하게 닌테다닙*(제품명: 오페브®)처럼 혁신적인 치료제를 제공할 수 있도록 모든 규제 기관과 지속적으로 협력할 것이다”라고 밝혔다. 닌테다닙*(제품명: 오페브®)에 대한 이번 FDA 승인은 제2상 임상(TOMORROW)과 두 건의 제3상 임상(INPULSIS™-1과 INPULSIS™-2)의 결과를 기반으로 한다.
제2상 TOMORROW는12개월 동안 이루어진, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 방식의 임상시험으로 25개국 92개 연구 기관에서 진행되었다.
이 임상은 미국 흉부학회(ATS)와 유럽 호흡기학회(ERS)에서 발표한 기준에 의거하여, 특발성 폐섬유화증(IPF)을 진단받은 432명의 환자를 대상으로 4개의 투여량 단계에서 경구용 닌테다닙*(제품명: 오페브®)의 안전성과 효능을 평가하였다.
TOMORROW 임상의 일차 평가변수는 노력성 폐활량(FVC)의 연간 감소율이었다. 이차 평가변수는 급성 악화 및 세인트 조지 호흡기 설문(Saint-George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ)으로 측정한 삶의 질과 총 폐활량 등을 포함했다. 위약으로 치료받은 환자군의 노력성 폐활량(FVC)이 연간 0.19ℓ 감소한 것과 비교하여, 1일 2회 150mg의 닌테다닙*(제품명: 오페브®)으로 치료받은 환자군의 노력성 폐활량(FVC)은 연간 0.06ℓ 감소하였다. 또한, 1일 2회 150mg 닌테다닙*(제품명: 오페브®) 치료 시, 위약대비 낮은 급성 악화 발생률을 보였고(100명의 환자당 2.4회 대 15.7회, p=0.02), 삶의 질을 SGRQ로 측정한 결과, 1일 2회 150mg 치료군에서 위약대비 하여 삶의 질이 잘 유지된 것으로 나타났다.
위장 관련 이상반응은 150mg 1일 2회 요법의 그룹에서 흔하게 나타났지만, 대부분의 이상반응은 경증 또는 중등도 수준이었다. 중대한 이상반응은 위약군과 전체 치료군 에서는 비슷한 빈도로 발생하였지만, 150mg 1일 2회 투여량 그룹에서는 수치상 낮게 나타났다.
닌테다닙*(제품명: 오페브®)의 INPULSIS™ 제3상 임상
24개국 1,066명의 환자를 대상으로 한 이중맹검, 무작위배정, 위약 대조 방식의 임상시험으로, 52주간 특발성 폐섬유화증(IPF) 환자를 대상으로 경구용 닌테다닙*(제품명: 오페브®) 150mg 1일 2회 요법의 효능을 평가한 연구이며, 연간 노력성 폐활량(FVC) 감소율을 측정하였다.
INPULSIS-1™과 INPULSIS-2™는 동일하게 설계되었으며, 상용용량, 선정기준 및 평가변수도 동일하였다. 일차 평가변수는 연간 노력성 폐활량(FVC) 감소율이고, (52주간mL로 표기) 주요 이차 평가변수에는 세인트 조지 호흡기 설문(Saint-George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ)으로 평가한 건강 관련 삶의 질 변화 및 첫 번째 급성 악화까지의 시간 등이 있다.
주요 연구 결과는 다음과 같다.
• 닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 특발성 폐섬유화증(IPF) 환자에서 위약 대비 폐 기능 감소를 50%까지 줄인다.
• 닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 급성 악화 위험을 68%까지 유의하게 감소시켰다.
• INPULSIS™-2 임상에서는 SGRQ 총점이 닌테다닙*(제품명: 오페브®) 군에서 위약 대비 유의하게 낮았지만, INPULSIS™-1 임상에서는 환자군 간 유의한 차이는 없었다.
이번에 발표된 두 개의 INPULSIS™ 임상에서 나타난 가장 흔한 이상반응은 경증에서 중등도 수준의 위장 관련 반응으로 일반적으로 관리 가능한 수준이었으며, 치료 중단으로 이어지는 경우는 거의 없었다. 1중증 이상 반응을 보인 환자 비율은 모든 환자군에서 비슷하였다.
닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 특발성 폐섬유화증(IPF) 치료를 위해 베링거인겔하임에서 개발 중인 임상연구용 저분자 티로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)이다.
초기 환자(노력성 폐활량 예측치, Pred FVC >90%)와 폐기종 여부와는 관계없이 HRCT에 벌집형성이 없는 광범위한 범주의 특발성 폐섬유화증(IPF) 환자에서 닌테다닙*(제품명: 오페브®) 1일 2회 1 캡슐 복용으로 연간 폐 기능 감소율을 50%까지 줄여 질병 진행을 지연시킨다.
급성 악화를 68%까지 감소시킨 약물은 닌테다닙*(제품명: 오페브®)이 유일하며, 이러한 수치는 급성 특발성 폐섬유화증(IPF) 악화로 입원한 환자의 약 50%가 입원 중 사망한다는 사실을 고려하면 매우 중요한 결과다. 닌테다닙*(제품명: 오페브®)과 관련된 부작용은 대부분 효과적으로 관리가 가능하다.
닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 폐섬유화증(IPF)이 일어나는 메카니즘에 관여하는 성장 인자 수용체를 타겟으로 하며, 그 중 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR), 섬유아세포 생장인자수용체(FGFR)와 혈관내피생장인자수용체(VEGFR)를 차단한다. 닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 섬유화 과정에 관여하는 신호 전달 체계를 차단함으로써 특발성 폐섬유화증(IPF) 환자들의 폐 기능 감소로 인한 질병 진행을 지연시키는 효과가 있다.
또한 닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 암 치료제로도 임상 개발 중에 있다. 유럽의약국(EMA) 산하 약물사용자문위원회(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)는 닌테다닙*(제품명: 오페브®)과 도세탁셀 (docetaxel)의 병용치료를 1차 항암 치료를 마친 국소 진행 또는 전이성 비소세포폐암 (NSCLC) 선암종 폐암 성인 환자들의 치료제로 긍정적인 의견을 보인 바 있다.
특발성 폐섬유화증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)
특발성 폐섬유화증(IPF)은 만성 진행성 질환으로 심각한 폐 기능 저하와 치명적인 폐질환이지만 치료법은 매우 제한적이다. 특발성 폐섬유화증(IPF)은 전 세계 인구 100,000명 당 14-43명에서 발병한다. 특발성 폐섬유화증(IPF)의 특징은 폐 조직에 점진적으로 상흔을 생성해, 폐 기능 상실로 이어진다는 것이다. 여기서 상흔 조직의 생성을 섬유화증이라 부르는데, 시간이 지남에 따라, 조직이 상흔과 함께 비후 및 경화되고, 폐의 혈류로의 산소 흡수 및 전달 능력을 잃게 되어 중요 기관들이 충분한 산소를 얻지 못하게 된다. 결과적으로, 특발성 폐섬유화증(IPF) 환자들은 호흡곤란 및 기침 등의 증상을 보이게 되며, 일상적 신체 활동의 제한까지도 종종 겪게 된다.
