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제약바이오

오페브®, 처음으로 바이오마커에 따른 효과를 평가하는 INMARK™ 임상 시작

베링거인겔하임 특발성폐섬유증(IPF) 치료제

폐 섬유화 진행 정도를 반영하는 바이오마커의 변화에 대한 
오페브®의 치료 효과를 처음으로 평가
INMARKTM 임상 통해, 시간에 따른 바이오마커 변화가 특발성폐섬유증의 
임상 경과를 조기에 예측할 수 있는지 평가
특발성폐섬유증 환자 관리를 개선하기 위해 환자의 임상 경과를 조기에 예측하는 
바이오마커 파악이 가장 중요한 난제
 


 베링거인겔하임은 특정 혈액 바이오마커(biomarker)의 변화에 대한 오페브®(성분명: 닌테다닙에실산염)의 효과를 평가하는 새로운 INMARKTM 임상 연구의 첫 번째 환자가 등록됐다고 밝혔다. 바이오마커의 변화는 특발성폐섬유증 환자의 폐에서 과도한 상흔(섬유증)이 나타나는 것을 의미한다. 
 
바이오마커는 질환의 유무 또는 중증도를 측정하는 지표로 질환 경과를 모니터하고, 향후 예후에 대한 예측이 가능해 적절한 치료를 계획할 수 있도록 돕는다. INMARKTM 임상은 특발성폐섬유증 환자에서 질병 진행을 예측하는 것으로 알려진 다양한 세포외기질(ECM*, extracellular matrix) 교체 바이오마커의 변화를 측정한다. 세포외기질(ECM)의 교체는 건강한 조직 유지의 일환이지만, 세포외기질(ECM) 교체가 조절되지 않거나 과도하게 일어나는 것은 특발성폐섬유증 폐에서 나타나는 구조적 변화의 주요 원인이 되고, 점진적인 상흔과 폐 기능 손실을 유발할 수 있다. 
 
특발성폐섬유증은 환자의 심신을 쇠약하게 하는 치명적인 진행성 폐 질환으로 사망률이 높고, 시간이 지남에 따라 폐 조직의 영구적인 상흔 및 폐 기능 손실을 일으키게 된다. 특발성폐섬유증의 진행을 늦추기 위해서는 조기에 치료를 시작하는 것이 매우 중요하다. 최근 오페브®와 같은 특이적인 항섬유화제 사용이 가능해지면서 특발성폐섬유증 관리에 있어 발전이 있었으며, 오페브®는 세 주요 임상 연구를 통하여 질환의 진행을 약 50% 지연시킴을 보였다. 그럼에도 불구하고, 특발성폐섬유증의 진행을 예측하기 어렵고, 환자들 간 질환 진행에 차이가 있으며, 환자들의 질환 진행의 예후 및 치료 반응을 예측하는 바이오마커 부재로 각 환자들의 치료 시작 시점에 대한 의료진의 확신이 부족한 상황이다. 
 
영국 런던 로열브롬프톤 병원 호흡기 고문의료진이자 해당 임상의 책임연구자 토비 마허(Toby Maher) 박사는 “이번 임상은 특발성폐섬유증에 대한 이해와 폐 기능이 유지되는 환자에서 오페브® 치료의 가치를 확인한다는 점에서 과학적 가치가 있으며, 중요한 이정표가 될 것이다. 이번 연구는 특발성폐섬유증에서 특정 바이오마커의 변화에 대한 항섬유화 치료의 효과를 조사하는 최초의 연구가 될 것”이라고 설명했다. 아울러, “특정 환자에서 질환이 어떻게 진행될 지 예측할 수 있는 바이오마커를 파악한다면, 의료진은 질환 진행을 지연시키기 위해 최대한 빠르게 적절한 치료를 시작할 수 있을 것이다. 이는 특발성폐섬유증의 효과적 관리를 위해 시급한 난제 중 하나”라고 강조했다.
 
특발성폐섬유증의 조기 진단은 환자가 자신의 질환을 잘 관리하는데 결정적 도움이 된다. 질병을 진단한 이후 특발성폐섬유증 환자의 생존기간 중앙값은 2-3년에 불과하여, 정확한 조기 진단과 질환의 진행을 지연시키는 치료가 매우 중요하다. 오페브®는 다양한 유형의 특발성폐섬유증 환자에서 폐 기능 저하를 약 50% 감소시켜 질환의 진행을 늦추는 것으로 나타났다.
 
베링거인겔하임 호흡기 분야 총괄 부사장인 윌리엄 메자노트(William Mezzanotte) 박사는 “특발성폐섬유증은 다양한 질병의 진행 속도를 보이는 질환으로, 의료진이 환자 개개인의 질환 진행 및 치료 성공을 확인할 수 있는 바이오마커를 적절히 파악하는 것이 필수적”이라며, “베링거인겔하임은 특발성폐섬유증 초기 단계에서부터 바이오마커를 적절히 확인해 한층 향상된 환자 관리가 가능해지기를 희망한다”고 말했다. 
 
INMARK™ 임상은 베링거인겔하임이 다른 약물과 병용한 경우 및 다양한 환자 군에서 오페브®의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 시작한 다양한 임상 연구 프로그램 중 하나이다. 임상을 통해 베링거인겔하임은 진행성 폐섬유증 질환으로 인한 전 세계적인 부담을 줄이고자 연구 개발 노력을 기울이고 있다.
 
* 세포외기질(ECM)은 세포를 둘러싸고 있는 단백질과 탄수화물의 연합체로서 모든 살아 있는 조직의 일부이다. 세포외기질(ECM)은 세포에 대한 구조적 지지 외에도, 조직 분열, 성장 및 발달을 돕는다. 세포외기질(ECM)의 교체는 건강한 조직 유지의 일부이다. 세포외기질(ECM) 교체의 평가는 특발성폐섬유증의 질환의 활성화 및 진행에 대한 바이오마커 역할을 할 가능성이 있다. 


INMARKTM에 관하여

INMARKTM는 특발성폐섬유증 환자에서 세포외기질(ECM) 교체 바이오마커의 변화비율에 대해 위약대비 오페브®의 치료효과를 평가한다1. 임상시험의 첫 12주 동안 환자의 3분의 2는 위약을 투여받고, 3분의 1은 오페브® (150mg 1일 2회)를 투여받는다1. 12주의 위약대조기간 이후에는 모든 환자들이 40주 동안 오페브®를 추가 투여한다1. 이를 통해 이전에 위약군에 속해있던 환자들에 대한 활성약물치료를 가능케 한다1. 해당 임상시험은 호주, 아시아, 유럽 및 북미에서  350명의 환자모집을 목표로 한다1.



오페브®(성분명: 닌테다닙에실산염)에 관하여

오페브®는 베링거인겔하임이 특발성폐섬유증 치료제로 개발한 저분자 표적치료제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)로 성인의 특발성폐섬유증 치료에 사용한다8. 오페브®는 2015년 개정된 특발성폐섬유증 국제치료 가이드라인에 포함되었다18.

오페브®는 광범위한 유형의 특발성폐섬유증 환자에서 폐기능저하를 약50% 감소시켜 질병의 진행을 지연시킨다8,9,12-16. 이는 노력성폐활량(FVC) 예측치 90%를 초과한 초기질환 환자14, 고해상도 전산단층촬영(HRCT) 상 제한적인 방사선 섬유증환자(벌집허파 소견 없음)13,그리고 폐기종동반 환자를 포함한다12. 오페브®로 인한 이상반응은 대부분의 환자에서 관리가능한 수준이었으며, 설사가 가장 흔하게 보고된 이상반응이었다11.

오페브®는 폐섬유증의 병리기전에 관여하는 것으로 나타난 성장인자수용체를 표적하며8,19, 그중에서 가장 중요한 혈소판유래 성장인자 수용체(PDGFR), 섬유모세포 성장인자 수용체(FGFR), 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR)를 억제한다11,19,20. 섬유화과정에 관여하는 신호전달경로를 차단함으로써 오페브®는 특발성폐섬유증의 질병진행을 감소시키고, 폐기능저하를 지연시킨다고 여겨지고 있다11,20,21.


특발성폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)

특발성폐섬유증은 환자의 심신을 쇠약하게 하며, 사망률이 높은 치명적인 진행성폐질환으로22, 전세계적으로 무려 3백만명에게 영향을 미친다22,23. 특발성폐섬유증은 예측할 수 없는 다양한 형태로 진행되며, 시간이 지남에 따라 지속적이고 비가역적으로 폐기능이 감소한다5.

특발성폐섬유증은 폐의 영구적인 상흔 및 섬유화를 초래하며 호흡을 어렵게 하고, 몸속 주요기관으로 전달하는 산소의 양을 감소시킨다6. 이는 시간이 경과함에 따라 폐조직이 상흔과 함께 비후 및 경화되어 폐가 산소를 흡수하여 혈류로 전달하는 기능을 제대로 수행할 수 없게 되기 때문이다6. 그 결과 특발성폐섬유증 환자들은 호흡곤란, 가래 없는 기침 등의 증상을 겪으며, 일상적인 육체활동에도 종종 어려움을 느낀다24.

특발성폐섬유증은 정확한 조기진단이 매우 중요하지만, 최초 증상으로부터 진단까지 걸리는 시간이 평균 1-2년으로 조기진단이 어렵다5. 진단 후 특발성폐섬유증 환자의 생존기간 중앙값은 2-3년에 불과하여5,25,  정확한 조기진단이 중요하고 질환의 진행지연이 치료의 핵심적인 역할이다7



References
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2. Strimbu K, Tavel JA. What are Biomarkers? Curr Opin HIV AIDs. 2010 Nov: 463–466. doi:  10.1097/COH.0b013e32833ed177.
3. Jenkins RG, et al. Longitudinal change in collagen degradation biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis: an analysis from the prospective, multicentre PROFILE study. Lancet Respir Med. 2015 Jun;3(6):462-72. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00048-X. Epub 2015 Mar 12
4. Cox T, Erler J. Remodeling and homeostasis of the extracellular matrix: implications for fibrotic diseases and cancer. Dis Model Mech. 2011;4, 165-178. Doi:10.1242/dmm.004077.
5. Ley B., et al. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Feb 15;183(4):431-40. doi: 10.1164/rccm.201006-0894CI. Epub 2010 Oct 8.
6. NHLBI, NIH. What Is Idiopathic Pulmonary Fibrosis? Accessed at: www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/ipf/ Accessed May 2016
7. Cottin V, Richeldi L. Neglected evidence in idiopathic pulmonary fibrosis and the importance of early diagnosis and treatment. Eur Respir Rev 2014; 23: 106–110 | DOI: 10.1183/09059180.00008613
8. OFEV® Summary of Product Characteristics. Boehringer Ingelheim International GmbH. January 2016. 
9. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al; for the INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;380(22):2071-2082
10. Richeldi L, et al. Pooled analysis of data from the TOMORROW and INPULSIS® trials. Resp Med 02/2016. DOI: 10.1016/ j.rmed.2016.02.001. Available at: http://www.resmedjournal.com/article/S0954-6111(16)30019-1/abstract
11. Richeldi L., et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2011 Sep 22;365(12):1079-87. doi: 10.1056/NEJMoa1103690.
12. Cottin V, Taniguchi H, Richeldi L, et al. Effect of baseline emphysema on reduction in FVC decline with nintedanib in the INPULSIS® trials. Abstract presented at the 18th International Colloquium on Lung and Airway Fibrosis; Mont Tremblant, Canada, September 20-24, 2014. Available at: http://iclaf.com/conference/index.php/2014/ICLAF/paper/view/151. Accessed May 2016.
13. Raghu G, Wells A, Nicholson AG, et al. Consistent effect of nintedanib on decline in FVC in patients across subgroups based on HRCT diagnostic criteria: results from the INPULSIS® trials in IPF. Poster presented at the 110th American Thoracic Society Conference; Denver, Colorado, May 15–20, 2015.
14. Kolb M, Richeldi L, Kimura T, Stowasser S, Hallmann C, du Bois RM. Effect of baseline FVC on decline in lung function with nintedanib in patients with IPF: results from the INPULSIS® trials. Poster presented at the 110th American Thoracic Society Conference; Denver, Colorado, May 15–20, 2015.
15. Costabel E., et al. Effect of baseline FVC on decline in lung function with nintedanib: Results from the INPULSIS™ trials. Abstract presented at European Respiratory Society International Congress 2014; Munich, Germany, September 6-10, 2014.
16. Keating GM. Nintedanib: A Review of Its Use in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Drugs. 2015 Jul;75(10):1131-40. doi: 10.1007/s40265-015-0418-6.
17. Boehringer Ingelheim Press Release – 14 December 2015. Initiation of first multinational study to evaluate safety of OFEV® (nintedanib) with add-on of pirfenidone in patients with IPF. https://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2015/14_december_2015_ipf.html. Last accessed May 2016. 
18. Raghu G, et al; An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guidelines: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Executive Summary. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 192 (2)238 – 248, July 2015.
19. Hilberg F, et al. BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer Res. 2008;68:4774-4782
20. Selman M, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med. 2001;134:136-51.
21. Wollin L, et al. Antifibrotic and Anti-inflammatory Activity of the Tyrosine Kinase Inhibitor Nintedanib in Experimental Models of Lung Fibrosis. J Pharmacol Exp Ther. 2014;349:209–220.
22. Nalysnyk L., et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: review of the literature. Eur Respir Rev. 2012;21(126):355-361.  
23. Data on file. Boehringer Ingelheim. Worldwide prevalence 2016.
24. Pulmonary Fibrosis Foundation. Symptoms. Available at: http://www.pulmonaryfibrosis.org/life-with-pf/about-pf. Accessed May 2016.
25. Raghu G, et al; ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824

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