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산부인과



서울 코엑스 인터콘티넨탈 호텔에서 “GynoFlor Symposium”이 개최되었다. 산부인과 의사회 이영규 수석 부회장이 좌장을 맡은 가운데 산부인과 의사회 정환욱 부회장이 ‘외음질 위축 치료의 최신 지견’에 대해 강연하고 스위스 베른의대 Daniel Surbek 교수가 ‘폐경기성 위축성 질염과 지노프로 연구결과’에 대해 강연한 후 질의응답이 이어졌다. 이날의 강연들과 질의응답의 주요내용을 정리하였다<편집자주>.




좌장: 이영규 수석 부회장(산부인과 의사회)

Chairman’s Commentary
노인인구가 증가함에 따라 위축성 질염에 대한 관심이 많아지고 있다. 예전보다 치료법이 발달되어 삶의 질을 개선할 수 있게 되었다. 이 심포지엄을 통하여 질환 전반과 치료에 대한 정보를 얻길 바란다.


외음질 위축 치료의 최신 지견



연자: 정환욱 부회장(산부인과 의사회)

- 외음질 위축
외음질 위축(vulvovaginal atrophy, VAA)은 위축성 질염(vaginal atrophy), 노인성 질염(menopausal vulvovaginitis), 비뇨생식기 위축(urogenital atrophy) 등으로 불린다. 에스트로겐 감소가 그 원인으로 항에스트로겐 치료나 난소 제거술, 방사선 치료, 폐경 및 과도한 흡연 같은 생활습관에 기인한다. 에스트로겐 감소로 인해 질과 외음부의 상피 세포들이 감소하고 질 내의 환경이 변하며 증상이 발현된다. 건조증, 자극/가려움, 분비물 등의 증상이 나타나는데 이것만으로는 세균감염과 구분이 되지 않는다. 질 건조증이 가장 흔한데 어느 정도 지속되다 소실되는 다른 폐경 증상과 달리 건조증은 폐경의 시작과 함께 점차 진행되며 증상의 빈도가 높아진다(Dennerstein et al. 2000; Nappi & Palacios, 2014). 폐경 후 증상의 완화에는 에스트리올(estriol) 50pg/mL 정도가 적절하다. 건조증은 성행위 시 불편감으로 이어져 성욕감퇴를 유발할 수 있다. 방광염을 호소하며 내원한 환자의 상당수는 에스트로겐 감소에 의한 증상인 경우이다. 북미폐경학회(International Menopause Society)에서는 폐경 여성을 주기적으로 관찰하고 비가역적 위축 발생 이전에 조기치료를 하며, 지속적으로 치료할 것을 권고하였다. 국소 에스트로겐 제제가 효과적인데 저용량 사용 시에도 프로게스테론(progesterone)의 추가는 필요 없고 에스트로겐이 비효과적일 경우 질 윤활제나 보습제로 건조증상을 해소하도록 권고하였다(International Menopause Society, ROME, 2011). 

- 외음질 위축의 진단과 치료
보통 pH와 에스트로겐 수치 등을 검사하는데 자연도말 검사(native smear microscopy)를 통해 감염성 질염과 구분할 수 있다. 폐경기 여성의 질벽은 매우 얇아지며 점상출혈 등이 나타나고 락토바실라이(lactobacilli)가 감소하며 정상 세균총이 깨지는데 이는 에스트로겐과 관계가 있다. VVA는 과소평가하거나 숨기기 쉽지만 노년기의 주요 건강문제이므로 삶의 질 개선 차원에서 상담에 신경 써야 한다. 에스트로겐과 락토바실라이는 VVA의 해결과 예방에 기여한다. 프로바이오틱스를 공급하면 질 내 환경이 개선돼 치료에 도움이 된다. 이외에 윤활제와 국소 에스트로겐 및 호르몬대체요법을 사용할 수 있다. 극소량의 에스트로겐은 자궁내막을 자극하지 않아 프로게스테론을 병용할 필요가 없다. 재발의 가능성이 있으므로 특별한 사유가 없다면 꾸준한 치료를 하는것이 좋다. 호르몬요법을 하지 않는 폐경기 여성의 61%, 전신 호르몬 치료(HT)를 하는 여성의 27%가 건조증이나 VVA 증상을 호소하므로 병행치료를 하는 것이 좋다. 

- 저용량 에스트로겐 국소 치료의 유효성과 안전성  
에스트로겐 치료는 VVA의 ‘gold standard’ 치료로서 질 내에 극소량의 에스트로겐을 사용해도 기존 용량과 유사한 효과를 발휘한다. 극소량의 국소 에스트리올을 6개월 사용해도 자궁내막 증식을 일으키지 않아 프로게스테론의 병용은 필요하지 않다. 저용량의 에스트로겐 사용은 흡수량이 극미하므로 전신 이상반응에 대한 우려가 적다(Mattsson & Cullberg, 1983; Van Haaften et al. 1989; Kaiser et al. 2000; Sucking et al. 2006; Bachmann et al. 2009; Sturdee & Panay 2010; Cano et al. 2012; Jaisamrarn et al. 2013; Capobianco et al. 2013)<그림 1>.
 



임신 시 많이 분비되는 에스트리올은 단기 작용성(short-acting)이며 수용성으로 전신의 에스트로겐 수용체에 모두 작용한다. 지노프로®는 에스트로겐, 글라이코겐, 당(말토즈+덱스트로즈), 젖산(lactic acid, pH=4)으로 구성돼 있다. 지노프로®를 사용하면 pH가 분명하게 낮아져 VVA의 재발을 예방하고 질 내 정상균의 분포를 개선한다. 항생물질 사용 후 데데클라인균총의 정상화, 폐경기의 질 내 세균총의 정상화, 가드네렐라균이나 칸디다 알비칸스에 의한 질염에 대해 허가 적응증을 받았는데 한 번에 3주치 처방이 가능하고 저온 보관을 권장한다.

- 결론
VVA에서 윤활제 같은 대증적 치료의 효과는 매우 제한적이며 전신 호르몬 치료를 하는 환자에도프로바이오틱스를 추가하는 병용요법이 권고된다. 모든 국소 에스트로겐 제제는 효과적이며, VVA에는 저용량만이 요구된다. 에스트리올 같은 저효력 에스트로겐은 전신 작용이 거의 없으며, 질 내의 환경 개선에 탁월한 효과를 나타낸다. 


폐경기 위축성 질염과 바이오틱스/에스트리올 제제 연구 보고



연자: Daniel Surbek 교수(베른의대 여성병원, 스위스)

- 질 내 환경과 프로바이오틱스
건강한 질 내 환경을 유지하는 것은 매우 간단한 시스템이다. 에스트로겐은 질 내 상피세포의 증식과 낙설(desquamation)을 촉진해 글리코겐의 생산을 늘리고 락토바실라이가 젖산을 생성하도록 해 산성 환경을 유지함으로써 세균이나 진균으로부터 보호해 정상적이고 건강한 질 내 환경을 유지시킨다. 이 시스템이 손상되면 질의 상피세포가 손상돼 병인이 증가하고 락토바실라이는 감소하거나 없어져 질이 위축되며 면역체계에 변화가 온다. 질 내 환경의 변화는 에스트로겐이나 락토바실라이의 수치로 진단할 수 있다. 세포학적 관점에서는 질 내 상피세포와 백혈구로 진단 가능하며 세균학적인 관점에서는 락토바실라이와 비정상 세균총을 통해 진단할 수 있으며 pH에 의해서도 가능하다. Lactobacillary grades(LBG) Ⅰ은 락토바실라이가 풍부한 정상 세균총의 상태를 말한다. LBG는 pH와 비례관계로 pH의 증가로 알카리성 환경이 되면 LBG도 증가하고, 질 내 락토바실라이와는 반비례 관계로 질 내에 젖산이 증가할수록 LBG는 감소한다(p<0.0001, Am J Obstet Gynecol. 2000;182:872). 세균성 질염은 표준요법으로 치료해도 6개월 이내의 재발률이 50%에 달한다는 것이 문제이다(Bradshaw et al. 2006; Sobel 2000; Ferris et al. 1995). 세균성 질염에 항생제 치료를 하면 세균과 함께 정상세균들도 죽게 되어 pH가 증가하고 락토바실라이의 수는 줄어들어 몇 주 후에는 더 많은 세균이 살 수 있는 환경이 된다. 정상 세균총의 회복은 감염의 재발과 만성화 및 내성을 방지하며 다른 감염기회를 차단한다. 질 내의 정상 세균총을 위해 프로바이오틱스가 필요한 근거이며 이를 위해 락토바실라이와 영양공급원인 에스트리올이 필요하다. 프로바이오틱스란 살아있는 유기물로서 다른 세균들에 비해 질 상피세포에 부착성이 높고 과산화수소수(peroxide, H2O2)를 생산해 pH를 낮춤으로써 세균들을 죽여 정상 세균총을 회복시킨다. 또, 생계면활성제(biosurfactant)를 생산해 세균의 생체 필름막을 파괴한다. 락토바실라이는 실험실에서 S. aureus, E.coli, G. vaginalis. P. bivia 등의 성장을 억제하였다(Kanne et al. 1986; Servin 2005 Final report).    

지노프로®는 약 1억 마리의 락토바실라이와 상용량보다 20배나 낮은 0.03mg의 저용량 에스트리올의 합제로서 정상 세균총을 회복시켜 감염의 재발을 방지한다. 에스트로겐 수치가 낮은 폐경기의 위축성 질염과 유방암 치료 후의 질 위축을 치료한다. 

- 락토바실라이의 유효성 연구
락토바실라이 생균과 저용량 에스트리올의 합제인 지노프로®가 질염 치료 후 질 내 정상세균총을 회복하는데 효과가 있는지를 관찰한 여러 연구들이 있다. 5~10일간의 질염치료를 받은 360명을 지노프로®군과 위약군으로 무작위배정해 12일간 투여한 결과, 지노프로®군이 위약군에 비해 유의하게 질 내 세균총에 대한 회복효과가 우수하였다(C2-C1: p=0.002, C3-C1: p=0.006)<그림 2>. 또한 지노프로®군의 락토바실라이 수가 위약군에 비해 유의하게 증가하였으며(C1: p=0.007, C2: p=0.001) 질염의 재발률도 위약군의 12.6%에 비해 지노프로®군은 7.9%로 낮았다(Int j Obstet Gynecol. 2005;112:234-40). 프로바이오틱스는 현대의학의 많은 분야에서 논의되고 있는 주제로서 유익한 효과에 대한 위약 대비 연구들이 많다. 프로바이오틱스가 세균감염, 칸디다증, 방광염을 치료 또는 예방한다는 25개의 연구들을 리뷰한 결과, 세균감염의 치료와 회복 및 예방에 분명한 이익을 주었으며 칸디다증 재발을 방지하는 것으로 나타났다(J Chemother 2006;21:243-52). 적절한 프로바이오틱스의 투여는 항생치료 효과를 증대하고 재발을 방지하며 감염치료 후 흔히 동반되는 칸디다증을 예방한다. 지노프로®는 에스트리올과 프로바이오틱스의 합제라는 특성 때문에 이러한 적용의 일등 후보자라 할 수 있다. 
 




- 폐경기여성의 위축성 질염에 대한 프로바이오틱스의 유효성
관련 전문가들에 의하면 폐경기여성의 50% 정도가 질 건조증, 소양증, 빈뇨, 야간뇨, 급박뇨 등을 겪는다고 한다. 또한 윤활액의 부족과 호르몬의 변화로 인해 성기능장애를 겪는다. 그러므로 이러한 치료는 당사자뿐 아니라 파트너의 삶의 질도 개선하는 것이다. 폐경기여성이 아니더라도 감염이나 락토바실라이의 부족에 의해 질 위축이 발생할 수 있다. 광범위한 연구들을 통해 전문가들이 내린 결론은 폐경 전후 여성들의 질 건강과 항상성에 락토바실라이가 강하게 연관돼 있다는 것이다. VVA와 성교통을 경험한 다수의 폐경기여성의 질 내는 락토바실라이가 충분하지 않고 호기성균 등에 의해 세균총의 균형이 깨져 있다. 최근 연구에 의하면 질 내 프로바이오틱스 사용과 마찬가지로 경구 프로바이오틱스의 섭취도 폐경기 여성의 질 내 정상 세균총의 회복에 기여하는 것으로 밝혀졌다(Maturitas 2016;91:42-50). 2013년 지노프로®와 위약을 비교한 연구는 12일 동안 1일 1회 각각 지노프로®와 위약을 투여한 위약대조 단계(controlled phase)와, 12일 동안 위약을 1일 1회 투여한 후 다음 12일은 지노프로®를 1일 1회 투여하고 이후는 14주까지 주당 2회 지노프로®를 투여하는 개방단계(open phase)로 디자인되었다. 연구결과, 지노프로®의 사용은 12일간의 치료로 위약 대비 우수한 질성숙도(vaginal maturation index, VMI) 개선을 나타냈으며(p<0.001) 이후 주 1회 2정의 유지용량으로 질 위축의 재발을 막는 데 충분하였다. 또한 내약성이 좋았고 질 내 환경도 개선되었다(Climacteric. 2013;161:1-9). 아로마타제 억제제로 유방암 치료를 받는 중에 질 위축을 경험한 16명의 폐경 환자를 대상으로 지노프로®를 사용해 유효성과 안전성, 약동학을 관찰한 1상 임상연구가 있다. 4주까지 1일 1회 1정씩 사용하고 이후 12주까지는 유지용량으로 주 3회 1정씩 투여하였다. 약동학적 결과는 질 내의 에스트리올 추이를 살필 수 있는 중요한 자료로서 매일 투여한 결과 4시간 후에 에스트리올이 최대치로 올라가고 빨리 소실되는 것으로 나타났다. 즉, 치료받은 상피세포는 에스트리올의 흡수율이 낮아 유방암 환자에서도 안전하다. 지노프로®의 투여로 증상과 LBG가 개선되었다(Breast Cancer Res Treat. 18 March 2014). 또한 내분비 치료를 받은 유방암 환자에서 에스트리올-락토바실라이의 질정 투여가 질 건조증, 소양감, 성교통을 포함한 성적 삶의 질을 개선하였고(Climacteric. 2015;18:1-8) 비뇨생식기계의 차원에서 요실금(incontinence)을 주관적으로 개선하였다(Capoblanco et al. 2014). 

- 결론
지노프로®는 건조감과 성교통을 포함한 질 증상에 대해 유익한 효과가 있음이 다수의 무작위배정 연구들을 통해 입증되었다. 세포학적, 미생물학적 근거들이 있으며 방광염을 감소시켰고 전신효과를 나타내지는 않았다. 그러므로 폐경기여성의 질 위축에 있어 지노프로®는 좋은 선택이다. 

프로바이오틱스는 감염 치료 후 정상 세균총을 회복하는 데 효과가 있으며 세균감염, 트리코모나스, 칸디다증 등의 질염의 재발을 방지한다. 지노프로®는 여기에 에스트리올이 더 있어 질 내 환경 개선에 효과가 있는 최적의 프로바이오틱스라 하겠다. 즉, 프로바이오틱스와 에스트리올의 상승 효과로 VVA에 효과적이다.

Q & A  
Q: VVA를 겪는 환자 중 특별한 감염 사인은 없지만 불편감을 호소하는 경우가 많다. 어떤 치료법을 권하겠는가?
A: 질 건조감을 느낀다면 우선은 감염여부를 확인하고 락토바실라이와 상피세포가 적절한지 확인해야 한다. 건조감을 호소하는 대부분의 여성들은 락토바실라이가 부족하고 세균총이 비정상적이므로 이 경우 지노프로®를 사용하는 것을 권한다.
Q: 피임 목적으로 호르몬제를 장기 사용하는 여성에서 감염 없이 질 건조감을 호소하는 경우가 있다. 이 경우 지노프로®를 사용하는 것이 옳은가? 현미경으로 세균총 확인은 하였다. 
A: 문화적인 차이인지 모르겠으나 스위스에서는 많은 피임 호르몬제 사용자 중 건조감을 호소하는 경우가 별로 없다. 현미경 활용이 가장 좋은 방법이나 랩에 의뢰해 상피세포와 락토바실라이가 적절한지 확인할 수도 있다. 
A’: 건조감이나 불편감을 호소한다면 일단 2주 정도 치료한 후 경과를 관찰해보겠다.  
Q: 지노프로®의 표면이 거칠어 삽입이 어렵다는 환자는 어떻게 해야 하나?
A: 지노프로®는 비교적 사용이 쉬우니 사용법을 다시 한 번 확인하고 그래도 힘들다면 물을 약간 적시거나 항균작용이 없는 순수 젤을 묻혀 삽입하는 것이 좋겠다. 
좌장: 지노프로®가 크다고 느끼는 환자에게는 반으로 쪼개어 삽입하기도 한다.



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