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제약바이오

옵디보와 여보이 병용요법, 신세포암 1차 치료제로 美 FDA 승인

옵디보 단독요법은 소세포폐암 치료제로 FDA 우선심사대상 지정

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•옵디보-저용량 여보이 병용요법, CheckMate-214 통해 수니티닙 대비 중등도 및 고위험군(Intermediate/Poor Risk) 진행성 신세포암 환자의 전체 생존기간 연장 효과 및 PD-L1 발현 여부와 관계없이 생존기간 개선 효과를 처음으로 입증
•옵디보 단독요법, 소세포폐암 환자 대상 CheckMate-032 임상 결과 토대로 우선심사 대상으로 선정



한국오노약품공업(대표이사: 키시 타카시)과 한국BMS제약(대표이사: 박혜선)은 미국 FDA가 지난 4월 16일 면역항암제 병용요법 중 처음으로 옵디보와 여보이 병용요법을 이전에 치료 받은 적이 없는 중등도 및 고위험군(Intermediate/Poor Risk) 진행성 신세포암 환자의 1차 치료제로 승인했다고 밝혔다. 

이틀 뒤인 4월 18일, 옵디보 단독요법은 2차 이상 치료 후에도 질병 진행을 보인 소세포폐암 치료제로 보조적 생물학적제제 허가 신청(supplemental Biologics License Application, sBLA)의 우선심사(Priority Review) 대상으로 지정됐다고 밝혔다.

이번 FDA의 옵디보-여보이 병용요법에 대한 신세포암 1차 치료제 승인은 임상연구 CheckMate-214를 근거로 이루어졌다. 임상연구 CheckMate-214은 이전에 치료 받은 적이 없는 중등도 및 고위험군(Intermediate/Poor Risk) 진행성 신세포암 환자를 대상으로 옵디보 3mg/kg와 여보이 저용량(1mg/kg)의 병용요법과 현재 표준 치료로 사용하는 수니티닙을 비교한 3상 임상이다. 

본 임상 결과, 옵디보-여보이 병용요법은 PD-L1 발현 여부와 관계없이 수니티닙 대비 유의하고 뛰어난 전체 생존기간 개선 효과를 입증했다. 본 연구의 1차 평가지표(Primary Objective)는 전체 생존기간(Overall Survival, OS), 객관적 반응률(Objective Response Rates, ORR) 및 무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS)였다. 연구 결과, 옵디보-여보이 병용요법은 수니티닙 대비 사망 위험을 37% 감소시켰다(위험비, Hazard Ratio (HR) 0.63; 99.8% 신뢰구간(CI): 0.44~0.89; p=0.0001 | 위험비 0.63은 사망 위험을 37% 낮춘 것을 의미). 전체 생존기간 중간값은 옵디보-여보이 병용투여군은 아직 도달하지 않았고(95% CI: 28.2~not estimable [NE]), 수니티닙군에서는 25.9개월이었다(95% CI: 22.1~NE)). 

또한, 옵디보-여보이 병용요법군은 수니티닙 대비 지속적인 반응을 나타냈고, 높은 객관적 반응률(Objective Response Rates, ORR)을 보였다. 완전 반응율(Complete Response, CR)과 부분 반응률(Partial Response, PR)을 더한 데이터인 객관적 반응률(ORR)은 옵디보-여보이 병용요법군과 수니티닙군은 각각 41.6%(95% CI: 36.9~46.5; p<0.0001)과 26.5%(95% CI: 22.4~31.0)이었다(CR:  옵디보-여보이 병용요법 9.4%(n=40/425) vs. 수니티닙 1.2%(n=5/422) | PR: 옵디보-여보이 병용요법 32.3%(n=137/425) vs. 수니티닙 25.4% (n=107/422)). 무진행 생존기간(PFS)은 옵디보-여보이 병용요법군과 수니티닙군은 각각 11.6개월과 8.4개월으로 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 

이번 임상연구에 참여한 환자들은 옵디보-여보이 병용요법으로 4차례 투여 받은 후 옵디보 단독요법으로 유지요법을 진행했다. 옵디보-여보이 병용투여군의 79% 환자들은 옵디보 유지요법 기간에 옵디보의 용량을 4주 간격 480mg 투여 또는 2주 간격 240mg 투여하는 등 유동적으로 조절 가능했다.

옵디보의 사용상 주의사항 및 이상반응은 면역 매개성 폐렴, 대장염, 간염, 내분비병증, 신장염, 신장기능장애, 피부 부작용, 뇌염, 기타 이상반응, 주사 반응, 태아 독성 등이다. 여보이 면역 매개성 이상반응 관련 주의사항 등 보다 자세한 주요 안전성 정보(Important Safety Information)는 제품설명서에서 확인할 수 있다.

해당 임상에 참여한 메모리얼 슬로언 케터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 잭 앤 도로시 번 임상 종양학과장(Jack and Dorothy Byrne chair in clinical oncology) 로버트 모쩌(Robert J. Motzer) 박사는 “그동안 진행성 신세포암 치료에 있어서 생존율 개선 목표를 달성하는 치료제는 없었다. 이번 임상시험 CheckMate-214 결과를 통해 옵디보-여보이 병용요법이 우수한 전체 생존기간 연장 효과를 입증해 중등도 및 고위험군(Intermediate/Poor Risk)의 진행성 신세포암 환자의 새로운 표준치료제가 될 수 있는 가능성을 확인했다. 뿐만 아니라 3, 4등급의 이상반응 발현율도 낮추는 것으로 나타났다”며, “옵디보가 PD-L1 발현과 관계없이 새롭게 진단받은 진행성 신세포암 환자의 새로운 치료 옵션으로 소개돼 기쁘다”고 말했다.


지난 4월 18일, FDA는 옵디보 단독요법을 소세포폐암 환자 대상 보조적 생물학적제제 허가 신청(sBLA)의 우선심사(Priority Review) 대상으로 지정했다. 이번 결정은 소세포폐암 환자를 대상으로 백금 기반 화학요법 이후 옵디보 단일요법의 효과 및 안전성을 평가한 코호트 1/2상 임상연구 CheckMate-032의 결과를 바탕으로 이뤄졌다. FDA 심사 시작일은 2018년 8월 16일이다.

BMS의 흉부종양부문 개발 책임자인 사빈 마이어(Sabine Maier) 박사는 “소세포폐암은 대부분의 환자들이 진단 1년 이내에 질병이 악화되는 매우 심각한 질병이다. 소세포폐암 환자들의 예후는 좋지 않을 뿐만 아니라 지난 20여 년 간 새로운 치료제가 없었다”며, “이번 결정은 2차 이상의 치료에 실패한 소세포폐암 환자에게 사용될 수 있도록 옵디보의 적응증이 확대되는데 한층 가까워진 결과로 매우 반가운 소식”이라고 밝혔다.

한편, 옵디보는 면역세포 표면상의 단백질 PD-1에 작용하는 anti PD-1 면역항암제이다. 옵디보는 현재 국내에서 7개 암종에 8개의 적응증을 가지고 있다. 2015년 3월 20일 악성 흑색종 2차 치료제로 허가를 받은 후 2016년 4월 1일 국내 면역항암제 최초로 PD-L1 발현여부와 관계없이 이전 백금기반 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제로 허가 및 BRAFV600E 야생형인 수술이 불가능하거나 전이성인 악성 흑색종 1차 치료제로 적응증이 추가됐다. 

2017년 8월 21일부터 이전 백금기반 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 중 PD-L1 발현율이 10% 이상인 환자를 대상으로 옵디보의 건강보험 급여가 적용됐고 2018년 2월 5일부터 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 치료의 1차 치료제(1차 이상)로 건강보험 급여 적용을 받게 됐다. 2017년 8월 29일에는 신세포암, 방광암, 두경부암, 전형적 호지킨 림프종 적응증이 추가됐으며, 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종에 대한 옵디보와 여보이 병용요법으로 적응증이 확대됐다. 2017년 9월 15일에는 BRAF 변이 여부에 상관없이 수술이 불가능하거나 전이성인 악성 흑색종에 대한 옵디보 단독요법으로 적응증이 확대됐다. 

지난 3월 23일, 이전 두 가지 이상의 항암화학요법 후에도 재발하거나 진행된 위 선암 또는 위식도 접합부 선암에 대한 적응증이 추가됐고, 자가조혈모세포이식(HSCT) 전 혹은 후에 브렌툭시맙 베도틴 투여에도 재발하거나 진행된 전형적 호지킨 림프종 치료제로 적응증이 확대됐다. 현재 국내에서 옵디보-여보여 병용요법의 1차 신세포암 및 옵디보 단독요법의 2차 소세포폐암 적응증은 아직 승인되지 않았다.

References
1 BMS. Press Release.U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) + Yervoy® (ipilimumab) Combination as First-Line Treatment for Patients with Intermediate- and Poor-Risk Advanced Renal Cell Carcinoma
2 BMS. Press Release.U.S. Food and Drug Administration Accepts Supplemental Biologics License Application for Opdivo (nivolumab) in Previously Treated Patients with Small Cell Lung Cancer and Grants Priority Review



 

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