브리스톨-마이어스 스퀴브(BMS)와 화이자는 경피적관상동맥중재술(PCI) 시술 경험과 관계없이 급성관상동맥증후군(ACS)을 동반한 비판막성 심방세동(NVAF) 환자를 대상으로 엘리퀴스(성분명 : 아픽사반)와 비타민 K 길항제(VKAs)를 비교하는 임상 4상 AUGUSTUS 연구 결과를 3월 17일 발표했다. 

임상 결과, 아스피린 복용 여부와 무관하게 P2Y12 억제제를 투여 받은 환자에서 6개월 차에 주요 출혈 또는 비주요 출혈(CRNM)이 나타난 환자 비율은 엘리퀴스 치료군이 비타민 K 길항제 치료군 대비 유의하게 낮은 것으로 나타났다(각각 10.5% vs. 14.7%; HR: 0.69, 95% CI: 0.58-0.81; p-value <0.001 with superiority). 

해당 데이터는 지난 3월 16일부터 18일까지(현지시간) 미국 로스앤젤레스 뉴올리언스에서 열린 미국심장학회(ACC) 제68회 2019 연례과학세션에서 최신 구두 발표로(초록 405-08) 소개됐으며, 동시에 뉴잉글랜드저널오브메디슨(the New England Journal of Medicine)에 게재됐다.

AUGUSTUS 연구는 4,614명의 환자를 대상으로 한 전향적 무작위 임상시험으로 아래의 두 가지 독립된 가설을 평가하기 위해 설계됐다.

• 경피적관상동맥중재술 시술 경험과 관계없이 최근 급성관상동맥증후군을 동반하고, 계획된 항혈소판제(P2Y12 억제제+저용량 아스피린) 병용 치료를 받은 비판막성 심방세동 환자에서 1일 2회 엘리퀴스 5mg 요법이 비타민 K 길항제 대비 세계혈전지혈학회(ISTH) 기준에 따른 주요 출혈 또는 비주요 출혈 결과가 비열등한지 또는 우월할 가능성이 있는지 여부. 

•  경피적관상동맥중재술 시술 경험과 관계없이 최근 급성관상동맥증후군을 동반하고, 계획된 항응고제(엘리퀴스 5mg* 1일 2회 또는 비타민 K 길항제) 병용 치료를 받은 비판막성 심방세동 환자에서 P2Y12 억제제를 통한 단독 항혈소판 요법이 P2Y12 억제제와 저용량 아스피린을 병용하는 이중 항혈소판 요법 대비 세계혈전지혈학회 기준에 따른 주요 출혈 또는 비주요 출혈 결과가 우월한지 여부.

엘리퀴스와 비타민 K 길항제 비교와 독립적으로, P2Y12 억제제와 항응고제 치료를 받는 환자에서 6개월 차에 주요 출혈 또는 비주요 출혈이 나타난 환자 비율은 아스피린 치료군이 위약 치료군 대비 유의하게 높은 것으로 나타났다(각각 16.1% vs. 9.0%; HR: 1.89, 95% CI: 1.59-2.24; p<0.001).

AUGUSTUS 시험의 책임연구원이자 듀크임상연구소(Duke Clinical Research Institute)의 레나토 D. 로페스(Renato D. Lopes) 박사는 “주요 출혈에 대한 우려로 인해 경피적관상동맥중재술 시술 경험과 관계없이 급성관상동맥증후군을 동반한 비판막성 심방세동 환자의 치료에 대해 지속적으로 의문이 있어왔다”며, “이번 AUGUSTUS 임상 결과는 의료진이 이러한 고위험 환자를 치료하는 데 활용할 수 있는 추가적인 정보를 제공한다”고 평가했다.

또한, 이번 연구에서는 사망 또는 입원 그리고 사망 또는 허혈성 사건(심근경색, 뇌졸중, 확실하거나 가능성이 있는 스텐트 혈전증 또는 긴급한 혈관재개 등)에 대해 미리 정의된 2차 복합 결과변수도 함께 분석됐다. 아스피린 복용 여부와 무관하게 P2Y12 억제제를 투여 받은 엘리퀴스 치료군은 VKA 치료군 대비 6개월 차 사망 또는 입원 비율이 더 낮았으며(각각 23.5% vs. 27.4%; HR: 0.83, 95% CI: 0.74-0.93; p=0.002), 사망 또는 허혈성 사건 발생은 유사했다(각각 6.7% vs. 7.1%; HR: 0.93, 95% CI:0.75-1.16; p=NS). P2Y12 억제제와 항응고제를 투여 받은 아스피린 치료군은 위약군 대비 사망 또는 입원 비율이 유사했으며(각각 26.2% vs. 24.7%; HR: 1.08, 95% CI: 0.96-1.21; p=NS), 사망 또는 허혈성 사건 또한 차이가 없었다(각각 6.5% vs. 7.3%; HR: 0.89, 95% CI: 0.71-1.11).

심방세동은 전세계에서 가장 흔한 부정맥으로, 2010년 기준 약 3천 3백만명이 앓고 있는 것으로 알려져 있다. 심방세동 환자의 20~30%가 관상동맥질환을 동반하고 것으로 추정되며, 이로 인해 급성관상동맥증후군이 발생하거나 경피적관상동맥중재술이 필요할 수 있다. 실제로 경피적관상동맥중재술을 받는 환자의 5~10%가 심방세동 환자였다. 경구용 항응고제와 이중 항혈소판 요법은 각각 뇌졸중과 재발성 허혈성 사건 위험을 줄이는데 도움을 줄 수 있지만, 함께 사용하게 되면 출혈위험이 높아질 수 있다. 따라서 이러한 고위험 환자의 항혈전 치료를 진행 시 도움이 될 만한 추가적인 연구가 필요하다. 

BMS의 심혈관계 개발수석 크리스토프 쾨넨(Christoph Koenen)은 “비판막성 심방세동으로 인해 뇌졸중 위험이 높은 환자의 치료제 개발은 BMS-화이자의 우선 과제”라며, “AUGUSTUS 시험은 고위험 환자의 항응고 치료에 대한 이해도를 높이기 위한 우리의 의지를 담고 있다”고 밝혔다.

 

AUGUSTUS 시험은 최근 급성관상동맥증후군(이하 ACS)을 동반하고 경피적 관상동맥중재술(이하 PCI)을 받거나 받지않은, 최소 6개월동안 P2Y12 억제제 치료를 계획한 비판막성 심방세동(이하 NVAF) 환자 4,614 명을 대상으로 엘리퀴스(성분명 : 아픽사반)와 비타민 K 길항제(이하 VKAs), 그리고 아스피린과 위약을 비교하기 위한 2X2 요인설계방식의 글로벌 다기관무작위대조군 시험이다. 엘리퀴스와 VKAs를 비교한 치료요법은 공개라벨이었으나 아스피린과 위약을 비교한 요법은 이중맹검방식으로 이뤄졌다. 환자는 ACS 및/또는 PCI로 인한 입원기간동안 자격요건 평가를 받았다. 참여환자 37.3%는 PCI 치료를받는 ACS 환자였고 23.9%는 의학적 관리상태의 ACS, 38.8%는 선택적 PCI 치료를 받았다. 1차결과 변수는 세계혈전지혈학회(ISTH) 기준에 따른 주요 출혈 또는 임상적으로 유의하지만 주요하지 않은 출혈(CRNM) 환자비율의 복합결과다.Kaatz S., Ahmad D., Spyropoulos AC, et al. Definition of clinically relevant non‐major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non‐surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015;13(11):2119-26

 주요 2차결과 변수는 사망 또는 첫 입원 복합결과다. 기타 2차결과 변수에는 사망 또는 허혈성사건 (심근경색, 뇌졸중, 확실하거나 가능성이 있는 스텐트혈전증 또는 긴급한 혈관재개 등) 복합결과 등이 있다. AUGUSTUS 시험은 출혈과 관계된 안전성평가를 위한 시험으로 설계됐으며 1차효능평가 변수를 지정하지 않고 있다. 

심방세동(이하 AF)은 심장이 불규칙하게 뛰는 가장 흔한 부정맥이다. 비판막 성심방세동(NVAF)은 류마티스성 승모판협착증, 인공심장판막, 승모판 성형수술의 기왕력이 없는 AF을 지칭한다. AF 환자는 미국에서만 2014년기준 640만명의 환자가 있는 것으로 파악됐으며, 유럽의 경우 2010년기준 600만명이 넘는 것으 로조사됐다. AF의 생애위험은  40세 이상에서 약 25%인 것으로 나타났다. AF 환자의 가장 심각한 의학적문제중 하나는 뇌졸중위험이 높다는 점인데, 실제로 뇌졸중 위험이 AF가 없는 사람 대비 약 5배 높다. 또한 AF로 인한 뇌졸중은 다른 뇌졸중에 비해 더 심각한 경향이 있으며, 30일내 사망률은  24%, 1년내 사망위험은 50%로 알려져 있다. 

급성관상동맥증후군(이하 ACS)은 심근의 혈액공급이 급성으로 저하되는 것을 의미하며, 심장마비라고 흔히 알려진 심근경색(MI)과 불안정형협심증(보통 휴식중 발생하는 급성의 중증가슴통증)이 이에 포함된다. ACS는 미국에서만 140만명, 유럽에서는 138만명의 환자가 있는 것으로 알려져 있다. ACS는 가장 흔한 심장질환인 관상동맥질환(이하 CAD)의 한종 류다. 심장질환은 전세계 1위의 사망원인이다. WHO에 따르면 2012년에만 CAD로 인해 740만명이 사망했다. 

경피적관상동맥중재술(이하 PCI)은 관상동맥성형술로도 알려져 있으며, 협착된 관상동맥을 치료하는 것을 말한다. 심장마비가 왔을 때 응급으로 혈관성형술을 실시하기도 한다. 미국 CDC에 따르면 미국에서만 매년 약 50만건의 PCI가 진행된다고 알려져 있다.

엘리퀴스는 경구용 혈액응고인자 Xa억제제로, 중요한 혈액응고 단백질인 Xa인자를 억제하여 트롬빈생성과 혈액응고를 막아준다.  엘리퀴스는 7건의 3상임상시험에서 나온 결과를 비롯한 효능 및 안전성데이터에 기초해 국내에서 비판막성심방세동(NVAF) 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험을 감소시키는 용도, 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 성인환자에서 정맥혈전색전증의 예방용도, 심재성정맥혈전증(DVT)  및 폐색전증(PE)의 치료용도, 초기치료 이후 심재성정맥혈전증(DVT)  및 폐색전증(PE)의 재발위험을 감소시키는 용도로 승인받은 처방의약품이다. 엘리퀴스는 출혈위험을 증가시키며 잠재적으로 치명적인 출혈을 일으킬 수 있다. 

2007년 화이자와 브리스톨-마이어스스퀴브 (Bristol-Myers Squibb)는 브리스톨-마이어스스퀴브가 발견한 경구용 항응고제 연구신약인 아픽사반의 개발과 상용화를 위해 글로벌협력을 체결했다. 이같은 글로벌제휴를 통해 심혈관치료제 개발과 상용화 분야에서 브리스톨-마이어스스퀴브가 오랫동안 쌓은 장점과 심혈관의약품분야에서 화이자가 보유하고 있는 글로벌차원의 규모와 전문성이 결합되고 있다.