· 벤클렉스타®정 (VENCLEXTA™ 성분명: 베네토클락스(venetoclax), 국내 최초이자 유일한 경구용 B세포 림프종(BCL)-2 억제제로 만성 림프구성 백혈병3차 이상 치료에서 단독요법으로 승인
· 화학면역요법 및 B세포 수용체 경로 저해제에 재발 또는 불응인 환자에서 유효성과 안전성 확인
· 기존 치료에 불응하거나 재발한 환자에서 객관적 반응률(ORR, Overall Response Rate) 70%(주요 코호트 43명 기준), 미세잔존질환이 없는 환자에서는 무진행생존기간(PFS, Progression- Free survival) 중앙값이 2년 이상 (24.7 개월)
한국애브비(대표이사 강소영)는 국내 최초이자 유일한 경구용 B세포 림프종-2 (BCL-2, B-cell lymphoma-2) 억제제인 ‘벤클렉스타®정(VENCLEXTA, 성분명: 베네토클락스(venetoclax))’이 만성 림프구성 백혈병(CLL, Chronic Lymphocytic Leukemia) 치료제로 지난 29일 식품의약품안전처의 허가를 받았다고 밝혔다. 벤클렉스타®정은 화학면역요법 및 B 세포 수용체 경로 저해제에 재발 또는 불응인 만성 림프구성 백혈병 환자 치료에 단독 요법으로 승인됐다.
벤클렉스타®정은 혈액 속 림프구가 현저하게 증가하는 만성 림프구성 백혈병에서 세포자멸사(Apoptosis)를 저해하는 BCL-2 단백질의 과도한 발현을 억제한다. BCL-2 단백질에 선택적으로 결합해 그 기능을 억제하여 세포자멸사를 유도함으로써 암 세포가 비정상적으로 증식하고 악화되는 것을 막는 새로운 기전의 치료제다.
연세대 세브란스병원 혈액내과 김진석 교수는, “국내희귀 혈액암인 만성림프구성백혈병은 급성 혈액암에 비해 상대적으로 서서히 진행되지만 재발이 잦아 다양한 치료 옵션이 필요함에도 치료 옵션이 제한되어 치료에 어려움이 있었다”며, “벤클렉스타®정이라는 신약의 국내 허가로 기존 치료에서는 한계가 있었던 고령의 환자나 치료에 실패하거나 재발한 환자들이 치료를 지속 이어갈 수 있는 길이 열렸는데, 이를 통해 생명을 연장하고 삶의 질을 높이는데 도움이 되길 바란다” 고 밝혔다.
한국애브비 의학부 원용균 부장은 “기존 치료법인 화학면역요법과 표적치료제로 치료했으나 실패하거나 재발한 만성 림프구성 백혈병 환자의 경우 더 이상 치료 옵션이 없었다“며, “이번 벤클렉스타®정의 허가는 만성 림프구성 백혈병과 같은 치료가 힘들고 치료 옵션이 제한되어 있는 희귀 혈액암으로 고통 받는 환자들을 위한 혁신적인 치료 옵션을 제공하기 위한 애브비의 끊임없는 연구와 노력의 결실이다”라고 말했다.
만성림프구성백혈병은 혈액 내 림프구가 비정상적으로 증가하며 발병하는 혈액암이다. 서구에서는 가장 유병률이 높은 백혈병이지만, 국내에서는 전체 백혈병의 약 0.4~0.5%에 불과한 희귀질환이다. 주요 증상으로는 피로와 체중감소, 발열, 야간 발한 등이 있다. 대부분 60세 이상의 고령층에서 많이 발병하는 것으로 알려져 있다.
벤클렉스타®정의 허가는 여러 임상 연구를 기반으로 하고 있는데, 이브루티닙 또는 이델라리십 치료 이력이 있고 치료 도중 또는 치료 이후 질병이 진행한 만성 림프구성 백혈병 환자에서의 유효성을 평가하기 위한 2상 임상인 M14-032연구결과 벤클렉스타®정 치료 환자(N=127)의 객관적 반응률(ORR, Overall Response Rate)은 70%(IRC(Independent review committee), 독립 검토 위원회)로 나타났다. 최신 발표 결과에 따르면, 말초 혈액이나 골수에 남아 있는 백혈병 세포 숫자로 치료에 따른 관해와 재발의 위험을 평가하는 지표인 미세잔존질환(MRD, minimal residual disease))으로 환자군을 분석한 결과, 미세잔존질환이 없는 환자에서는 무진행생존기간(PFS,Progression- Free survival) 중앙값이 2년 이상 (24.7 개월)으로 나타났다.
또한, 만성 림프구성 백혈병 환자 중17p 유전자에 결손이 있는 환자(N=158) 대상으로 진행한 2상 임상인 M13-982연구결과에서 객관적 반응률은 77%(총158명 중 122명)로 나타났고, 이 중 이전에 B세포 수용체 경로 저해제 치료에 실패한 16명에서의 객관적 반응률은 63%(16명 중 10명)로 나타났다. 이는 만성 림프구성 백혈병 환자 중 재발, 예후가 가장 좋지 않은 것으로 보고된 17p 유전자 결손이 있는 환자에서도 벤클렉스타®정의 치료 효과를 입증한 것을 의미한다.
한편, 벤클렉스타®정은 2016년 4월 미국 식품의약국(FDA)에서 혁신의약품으로 지정됐으며, 미국과 유럽 등 총 50개국에서 허가됐다. 국내에서는 2018년 7월 희귀의약품으로 지정된 바 있다.
2017년에는 제약 및 생명의학업계의 노벨상으로 불리는 갈렌상에서 최고 의약품(Best Pharmaceutical Product)으로 선정되어 그 혁신성을 인정받았다.
벤클렉스타®정은 애브비와 로슈 그룹 자회사인 제넨테크가 개발한 경구용 BCL-2 억제제다. 미국 내 판매는 두 회사가 공동으로 맡고, 미국 외 지역은 애브비가 담당한다.
벤클렉스타®정 임상시험 프로그램
M13-982: 이전치료경험이 있는 염색체 17p 결손만성림프구성백혈병환자
해당 연구는 제2상 단일군, 다기관, 오픈라벨 연구로 이전 치료 경험이 있는 염색체 17p 결손 만성 림프구 백혈병 환자 107명(주요 코호트)을 대상으로 벤클렉스타®정의 안전성과 유효성을 평가했다. 안전성 연장 코호트에는 환자 51명을 추가하며 평가했다. 환자들은 4~5주 동안 용량 조정 일정에 따라 1일 1회 20mg으로 시작해서 50mg, 100mg, 200mg, 최종적으로는 400mg까지 투여량을 증량했다. 환자들은 질환이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 1일 400mg의 벤클렉스타®정을 투여받았다. 평가 기간에 주요 코호트의 치료기간중앙값은 12개월(0~22개월)이었으며, 통합코호트(주요 코호트 및 안전성 연장 코호트, N=158)는 25개월(0.5~50개월)이었다. 주요 코호트는 독립적인 심사위원회(independent review committee) 에서 평가하였고, 통합코호트는 연구자들이 평가했다.
M14-032: B세포 수용체 억제제 치료에 실패한 만성 림프구성 백혈병 환자2
해당 연구는 제2상 다기관, 오픈 라벨, 비무작위 배정 연구로 이브루티닙(이전 종양 치료 중앙값은 4 [범위 1~12])이나 이델라리십(이전 종양 치료 중앙값은 3[범위 1~11])의 치료에 실패한 경험이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 벤클렉스타®정의 안전성과 유효성을 평가했다. 환자들은 최초 5주 동안 계획된 용량 조정 일정에 따라 벤클렉스타®정의 용량을 점진적으로 증가하여 투여 받았고, 질환이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 벤클렉스타®정 400mg을 지속적으로 투여 받았다. 데이터확정시점에 환자 64명이 등록되어 벤클렉스타®정으로 치료받았다. 그 중 43명은 이브루티닙(A군), 21명은 이델라리십(B군)으로 이전에 치료한 경험이 있었다. A군 91%(39/42명)와 B군 67%(14/21명)가 이브루티닙 및 이델라리십 치료 이후 재발되거나 반응을 보이지 않았다. 염색체 이상은 염색체 11q 결손(30%, 19/62명), 염색체 17p 결손(36%, 23/61명), TP53 변이(26%, 16/61명), 변이되지 않은 IgVH (86%, 36/42명)가 있었다. 평가 당시 벤클렉스타®정 치료 기간 중앙값은 11.7개월(범위: 0.1~17.9개월)이었다.
벤클렉스타®정의 안전성은 두 개의 2상 임상과 한 개의 1상 임상에서 치료한 296명의 환자 데이터를 통해 알 수 있다.2 해당 임상시험들에는 만성 림프구성 백혈병 치료 이력이 있는 환자들이 등록되었으며, 그 중 188명이 염색체 17p 결손이 있었고 92명이 이전에 B 세포수용체경로저해제 치료를 받았지만 실패했다. 벤클렉스타®정을 투여한 모든 환자에게 가장 흔히 발생하는 이상 반응(20% 초과)은 백혈구 감소증·호중구 감소증, 설사, 메스꺼움, 빈혈, 상기도염, 피로, 고인산혈증, 구토, 변비였다. 가장 흔히 보고된 중증 이상 반응(2% 초과)은 폐렴, 열성 호중구 감소증, 종양용해증후군(TLS)이었다. 이상 반응으로 인한 치료 중단 비율은 9.1%였다. 이상 반응으로 인한 용량조절 비율은 11.8%였다.
벤클렉스타®정에 대하여
벤클렉스타®정은 BCL-2단백질에 선택적으로 결합하여 억제하는 기전의 최초치료제다. 1 일부혈액암에서 B세포림프종-2는 암세포가 자연사 혹은 자멸사 하는 과정을 방지하는데, 이를 세포자멸사라고 한다.3 벤클렉스타®정은 B세포림프종-2 단백질을 타깃으로 하며 세포자멸사 과정을 회복하는데 도움을 준다.4
벤클렉스타®정은 치료 5주차 1일 투여량 400mg까지의 증량 일정에 따라 투여해야 하며 1주차 1일 20mg, 2주차 50mg, 3주차 100mg, 4주차 200mg, 5주차 400mg까지 용량을 증량하여 복용한다. 이와 같은 증량일정이 완료되면 1일 1회 400mg으로 용량을 유지한다.1
주요안전성 정보
벤클렉스타®정 주요 안전성 정보는 한국애브비 웹사이트 벤클렉스타®정 제품 설명서에서 확인할 수 있다.
References
1 KFDA drug information Available at <https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBAE01/getItemPermitIntro?page=1&limit=&sort=&sortOrder=true&searchYn=true&garaInputBox=&sDateGb=week&sYear=2019&sMonth=5&sWeek=5&sPermitDateStart=2019-05-26&sPermitDateEnd=2019-06-01&sItemName=%EB%B2%A4%ED%81%B4%EB%A0%89&sEntpName=&sPermitType=&btnSearch=>accessed May 29, 2019
2 Jeffrey J Jones, et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre,open-label, phase 2 trial, Lancet Oncol 2018; 19: 65–75
3 Souers AJ, et al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets, Nat Med.2013;19(2):202-208.
4 Anderson MA, Huang D, Roberts A, Targeting BCL2 for the treatment of lymphoid malignancies. Semin Hematol. 2014 Jul;51(3):219-27.
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8 보건복지부, 훈령/예규/고시/지침
9 국가암정보센터. 만성림프구백혈병. 치료방법. Available at <https://www.cancer.go.kr/lay1/program/S1T211C223/cancer/view.do?cancer_seq=3845&menu_seq=3861>accessed May 29, 2019
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11 Michael Hallek, et al.,MD, Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the Intern, Blood. 2008;111;5446-5456
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13 FDA, FDA approves new drug for chronic lymphocytic leukemia in patients with a specific chromosomal abnormality, https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-chronic-lymphocytic-leukemia-patients-specific-chromosomal-abnormality, accessed May 16, 2019
14 AbbVie, Official Website News Center, https://news.abbvie.com/news/press-releases/abbvie-announces-us-fda-approval-venclexta-venetoclax-as-chemotherapy-free-combination-regimen-for-previously-untreated-chronic-lymphocytic-leukemia-patients.htm, accessed May 16, 2019
15 KFDA, orphan drug information, https://www.mfds.go.kr/brd/m_76/view.do?seq=14292&srchFr=&srchTo=&srchWord=%ED%9D%AC%EA%B7%80%EC%9D%98%EC%95%BD%ED%92%88&srchTp=0&itm_seq_1=0&itm_seq_2=0&multi_itm_seq=0&company_cd=&company_nm=&page=1, accessed May 16, 2019
16 Galien Foundation. The Galien Foundation Honors Excellence in Scientific Innovation and Humanitarian Efforts at 2017 Prix Galien Awards Gala. Available from: https://www.prnewswire.com/news-releases/the-galien-foundation-honors-excellence-in-scientific-innovation-and-humanitarian-efforts-at-2017-prix-galien-awards-gala-300543930.html, accessed May 16, 2019
17 Stilgenbauer S, et al. Venetoclax for PatientsWith Chronic Lymphocytic Leukemia With 17p Deletion: Results From the Full Population of a Phase II Pivotal Trial, JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, May 1, 2018.
