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제약바이오

린파자, BRCA 변이 전이성 췌장암 환자에서 무진행생존기간 두배 가까이 연장

린파자복용군 22% 2년 이후까지 무진행 생존 확인, 위약복용군은 10%에 그쳐

PARP 억제제 최초로3개 암종에서 각각 효과 입증



아스트라제네카(AstraZeneca)와 MSD(미국•캐나다에서는 Merck&Co.Inc.)는 미국 시카고 현지 시각 기준 6월 2일, 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2019)에서 POLO임상 3상 연구의 세부 결과를 발표했다. 이 결과는 오늘‘뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨’(NEJM)에도 게재 됐다.

POLO 임상은 표준치료법인 백금기반 1차 화학요법 이후 질병이 진행되지 않은 BRCA변이(gBRCAm) 전이성 췌장암환자의 1차 유지요법으로 린파자(올라파립)정제 투여에 대해 진행된 연구다.

POLO 연구 결과, 린파자는 위약군에 비해 통계적•임상적으로 유의하게 개선된 무진행 생존기간(PFS)을 나타냈다. 린파자 치료군의 무진행 생존기간의 중앙값은 7.4개월(중앙값)로, 위약군의 무진행 생존기간 중앙값은 3.8개월보다 우수하였다(HR 0.53 [95% CI, 0.35-0.82], p=0.004). 1년(린파자 34% vs. 위약군 15%) 및 2년(린파자 22%vs. 위약군 10%) 시점 모두에서 린파자치료군은 위약군 대비 두 배 이상의 환자들에서 무진행 생존을 확인했다

아스트라제네카 항암제 연구개발부 부사장인 호세 바셀가(José Baselga)는 “이런 전례없는 결과들은, 오랜시간 거의 진전을 보지 못했던 환자들에게 새로운 희망을 안겨준다”며 “빠르게는 치료 6개월 후부터, 위약을 복용한 환자의 두배 이상이 되는 린파자 복용 환자에게서 무진행 생존이 확인되었으며, 가능한 빠른 시일 내에 환자들이 린파자를 복용할 수 있도록 현재 규제당국과 협력중이다”라고 말했다.

MSD 연구소의 선임 부사장이자 글로벌 임상 개발 총괄 겸 최고 의학 책임자인 로이 베인즈(Roy Baynes)는 ”린파자가 항암화학요법 이후 질병이 진행되지 않은 생식세포계열 BRCA 변이 전이성 췌장암 환자의 질병 진행 또는 사망 위험을 상당히 감소시켰음을 보여주는 POLO 시험의 결과는 고무적이다“라며 “전이성 췌장암의 5년 생존율이 3% 미만인 현 상황에서,이번 결과는 선택지가 별로 없는 암종을 위한 혁신적인 치료법을 개발하겠다는 MSD와 아스트라제네카의 의지를 한층 강화시켜 주었다”고 말했다.

POLO 임상의 공동책임연구자이자 시카고 의과대학의 교수인 헤디 L. 킨들러(Hedy L. Kindler)는 “환자 결과를 개선하기 위해 치료법, 표적 치료 또는 병합 치료등을 발견하기 위해 쏟는 노력에도 불구하고 췌장암은 미충족 수요가 높은 분야다”라며 “이번 POLO 연구의 결과가 전이성 췌장암에서의 맞춤화된, 생체 지표 주도 치료의 새로운 시대를 여는 중요한 계기가 될 수 있을 것이며, 진단 단계에서의 BRCA 유전자 변이 여부 확인의 중요성을 한층 강조했다”고 말했다.
독립적 중앙 맹검 평가에 의한 카플란 마이어추정(Kaplan-Meier estimate) 무진행생존기간(PFS)
 


출처 : 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨 (NEJM), ‘생식세포계열 BRCA-변이 (gBRCAm) 전이성 췌장암에서의 올라파립 유지 요법’, 6월 2일 [인쇄 전 전자 출판] 저작권 © 2019 매사추세츠 의학협회(MMS). 매사추세츠 의학협회의 허가로 전재

POLO 임상에서 발견된 린파자의 안전성 및 내약성 프로파일은 이전 임상 시험과 일관된 결과를 보였다. 환자의 20% 이상이 보고한 가장 흔한 이상 사례(AEs)로는 피로/무력증(60%), 메스꺼움(45%), 복통(29%), 설사(29%), 빈혈(28%), 식욕 감소(25%), 그리고 변비(23%)가 있었으며, 가장 흔한 3등급 이상의 이상사례로는 빈혈(11%), 피로/무력증(5%), 식욕 감소(3%), 복통(2%), 구토(1%), 그리고 관절통(1%)이 있었다. 이런 이상 사례로 인해 린파자로 치료받던 환자 중 16%가 복용을 일시적으로 중지했으며, 환자의 5%가 치료를 중단했다.

아스트라제네카와 MSD가 공동 개발 및 상용화를 추진중인 린파자는 진행성 난소암의 적응증으로 국내 허가됐고, 전 세계 2만 명이 넘는 환자들에게 사용되어 왔다.


POLO 연구
POLO 연구는 단독 유지요법제로 린파자 정제(300mg, 1일 2회 복용)와 위약을 비교한 무작위, 이중맹검, 위약대조, 다기관 임상 3상 연구다. 백금기반 1차 항암화학요법 이후 질병이 진행되지 않은 생식세포계열 BRCA-변이(gBRCAm) 전이성 췌장암환자 154명을 대상으로 진행됐다. 환자들은 3대 2로 무작위 배정되어 질병이 진행될 때까지 린파자 또는 위약을 복용했다. 1차 평가 변수(primary endpoint)로는 무진행 생존기간(PFS)을 관찰했고, 주요 2차 평가 변수(secondary endpoint)로는 전체생존기간(OS), 두 번째 질병 진행까지의 기간, 완전반응률(ORR), 질병조절율, 그리고 건강 관련 삶의 질을 관찰했다.

췌장암(pancreatic cancer)
췌장암은 세계적으로 12번째로 흔한 암으로,1 2018년기준 신규 진단 건수만 458,918건에 달한다.1 호발암 중 최악의 생존율을 가진 췌장암은,2 암 사망의 원인 4위며,3 전이성 췌장암 환자의 5년 생존율은 3%도 채 되지 않는다.4 또한 췌장암은 너무 늦기 전까지 증상이 나타나지 않는 경우가 많아 조기 진단이 어렵다.5 췌장암 환자의 80% 정도가 전이 단계에서 진단받는다.6

췌장암은 크게 외분비와 내분비 종양 두 가지로 나뉜다. 외분비 종양은 소화를 돕는 소화효소를 분비하는 외분비세포에서 기원한 종양으로, 이중 가장 흔한암은 췌관선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)7이다. 내분비 종양은몸의 다양한 기능을 통제하는 인슐린 등의 호르몬을 분비하는 내분비세포에서 기원한 종양이다.

BRCA 유전자 변이
BRCA1 및 BRCA2는 손상된 DNA의 복구를 책임지는 단백질을 생성하고 세포의 유전적 안정성을 유지하는 데 중요한 역할을 담당하는 인간 유전자다. 이들 유전자 중 하나라도 변이가 나타나거나 변형이 일어나, 해당 단백질의 생성이 이뤄지지 않거나 올바르게 기능하지 못하는 경우, DNA 손상이 적절히 복구되지 않고 세포는 불안정해진다. 이에 따라, 세포에 추가적인 유전적 변형이 나타나 암으로 이어질 확률이 높아지게 된다.

린파자(Lynparza)

린파자™(성분명: 올라파립)는 최초의(first-in-class) PARP 억제제이자 BRCA1 및/또는 BRCA2 유전자 변이와 같은 DNA 손상 복구 (DNA Damage Repair, DDR) 작용 결함을 잠재적으로 이용해 선별적으로 암세포를 사멸시키는 첫 표적치료제다. 특히, 생체 외 연구에서는 린파자가 유도한 세포독성이 PARP 효소 활동의 억제 및 PARP-DNA 복합체의 형성 증가를 수반해 결과적으로 DNA 손상 및 암세포 사멸을 가져올 수 있는 것으로 나타났다. 린파자는 다양한 종류의 DDR 결합 암종에서의 시험이 진행되고 있다.

린파자는 현재 EU국가 포함 60개 이상의 국가에서 BRCA 상태에 관계없이 백금-민감성 재발성 난소암 치료제로 승인되어 있다. 미국, 캐나다, 브라질에서 백금 기반 화학요법 반응 후 BRCA 변이 난소암의 1차 유지요법으로 허가 받았다. 또한 미국 및 일본을 포함한 40여개의 국가에서 이전 항암화학요법제로 치료한 전력이 있는 생식세포계열 BRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 환자를 치료하는 적응증으로 허가 받았으며, EU의 경우 해당 허가에 국소 진행성 유방암도 포함된다. 기타 국가들에서는 난소암 및 유방암 관련 승인을 위한 규제당국의 검토가 진행중이며, 국내에서는 2차 이상의 백금기반요법에 반응 (부분 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 BRCA 변이 고도 장액성난소암 (난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법으로 허가 받았다.

린파자는 PARP 억제제 가운데 가장 광범위하고 가장 발전된 임상 연구 개발 프로그램을 진행 중이며 아스트라제네카와 MSD는 다양한 암종에서 더 많은 환자들에게 가능한 한 빠르게 린파자를 제공하기 위해 함께 노력하고 있다. 린파자는 암세포의 DDR 메커니즘을 표적으로 하는 잠재적 신약으로 구성된 아스트라제네카의 업계 선도적인 포트폴리오의 토대를 이루고 있다.


아스트라제네카와 MSD의 전략적 항암제 분야 협업 소개
아스트라제네카와 머크(북미 외 지역 명칭 MSD)는 2017년 7월 다양한 암종을 대상으로 세계 최초의 PARP 억제제인 ‘린파자’와 MEK 억제제인 잠재적 신약 ‘셀루메티닙’을 공동 개발 및 상용화하는 글로벌 전략적 항암제 협업 사업을 발표했다. 양사는 협력을 통해 ‘린파자’와 ‘셀루메티닙’을 여타 잠재적 신약과의 병용 요법 및 단독 요법 치료제로서 개발할 예정이다. 이와 별개로, 양사는 ‘린파자’와 ‘셀루메티닙’을 양사가 각각 보유하고 있는 PD-L1 및 PD-1 약물과의 병용 요법으로 개발할 예정이다.

아스트라제네카 항암제 분야 활동
아스트라제네카는 항암제 분야에 오랜 역사를 가지고 있으며, 환자의 삶과 회사의 미래를 변화시킬 잠재력을 지닌 신약 포트폴리오를 빠르게 성장시키고 있다. 2014년부터 2020년까지 최소 6개의 신약을 출시하고 저분자 및 바이오의약품의 광범위한 파이프라인을 통해 폐암, 난소암, 유방암 및 혈액암에 초점을 맞춰 항암제 사업을 아스트라제네카의 성장 플랫폼으로서 발전시키고자 노력을 기울이고 있다. 아스트라제네카는 핵심 역량 외에도 혁신적인 파트너십 및 투자를 적극적으로 추진해 이러한 전략의 실행을 가속화하고 있으며, 혈액학 분야의 아서타 파마(Acerta Pharma)에 대한 투자가 대표적인 사례다.

면역항암제, 종양 유발인자 및 내성, DNA 손상 반응 및 항체 약물 복합제 등 네 가지 과학 플랫폼의 힘을 활용하고 개인 맞춤형 병용치료제의 개발을 적극적으로 추진함으로써 아스트라제네카는 암 치료의 정의를 새롭게 내리고 궁극적으로는 사망 원인으로서 암을 없애겠다는 비전을 갖고 있다.

아스트라제네카 
아스트라제네카는 과학 중심의 글로벌 바이오제약기업으로 항암제, 심혈관계/대사질환 및 호흡기 질환 세 가지 분야의 치료 영역을 핵심으로 전문의약품의 발견, 개발 및 상용화에 초점을 두고 있다. 아스트라제네카는 100여 국 이상에 진출해 있으며 전 세계적으로 수백만 명의 환자들에게 혁신적인 의약품을 제공하고 있다.

자세한 사항은 www.astrazeneca.com 또는 트위터 @AstraZeneca를 통해 확인할 수 있다.

1 Talia Golan, et al. N Engl J Med. Jun 2, 2019.

References
1 World Health Organisation. International Agency for Research on Cancer. Estimated number of new cases in 2018, worldwide, all cancers, both sexes, all ages. Accessed May 2019 from https://gco.iarc.fr/today.
3 Hidalgo M et al. Addressing the challenges of pancreatic cancer: future directions for improving outcomes. 2015: Vol 15, Issue 1, Pg. 8-18.
4 American Cancer Society. Survival rates for Pancreatic Cancer. Accessed May 2019 from https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html.
5 Pancreatic Cancer UK. Signs and symptoms if pancreatic cancer. Accessed May 2019 from https://www.pancreaticcancer.org.uk/information-and-support/facts-about-pancreatic-cancer/signs-and-symptoms-of-pancreatic-cancer/.
6 Pancreatic Cancer. Some key facts. Accessed May 2019 from https://www.pancreaticcancer.org.uk/media/409815/mp-pancreatic-cancer-briefing-notes.pdf.




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