• 엘리퀴스, TCT 2019에서 세부 환자군 별, 입원항목 별로 이뤄진 AUGUSTUS 연구의 2가지 하위분석 결과 발표
•엘리퀴스, PCI 시술 경험과 관계없이 ACS을 동반하거나, 선택적 PCI를 받은 NVAF 환자 에서 임상적으로 중요한 하위 그룹 간 분석을 진행 결과 VKA 대비 출혈 발생 위험 관련해 AUGUATUS 주요 결과와 전반적으로 일관성 보여, 입원 원인 별 하위분석에서도 원인(모든 원인, 심혈관 관련, 출혈 관련)과 관계없이 VKA 대비 모두 낮은 입원율 나타내
브리스톨-마이어스 스퀴브(BMS)와 화이자는 9월 24일부터 29일까지 미국 샌프란시스코에서 열린 미국관상동맥중재술학회 연례학술대회(TCT 2019)에서 경피적관상동맥중재술(이하 PCI) 시술 경험과 관계없이 급성관상동맥증후군(이하 ACS)을 동반하거나, 선택적 PCI를 받은 비판막성 심방세동(이하 NVAF) 환자를 대상으로 엘리퀴스(성분명: 아픽사반)와 비타민 K 길항제(이하 VKA)를 비교하는 임상 4상 AUGUSTUS 연구의 두 가지 하위분석 결과를 발표했다고 밝혔다.
AUGUSTUS 연구는 최근 PCI 시술 경험과 관계없이 ACS을 동반하거나, 선택적 PCI를 받은, 최소 6개월 동안 P2Y12 억제제 치료를 계획한 NVAF 환자(4,614명)를 대상으로 엘리퀴스(성분명: 아픽사반)와 비타민 VKA, 아스피린과 아스피린 위약(이하 위약)의 독립적인 영향을 평가하기 위해 2X2 요인으로 디자인된 글로벌 다기관 무작위 대조군 시험으로, 2019년 3월 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)에서 구두 발표됐으며, 동시에 뉴잉글랜드저널오브메디슨(New England Journal of Medicine, NEJM)에 게재됐다.
세부 환자군 별, 입원 항목 별로 이뤄진 두 가지 하위 분석 결과, 임상적으로 중요한 하위 그룹(subgroup) 간 분석은 AUGUSTUS 주요 결과와 전반적으로 일관성을 보였다. 특히, 출혈 발생 위험 관련하여 엘리퀴스(1일 2회, 5mg)와 P2Y12억제제를 통한 항혈소판요법은 PCI 시술 경험과 관계없이 ACS을 동반하거나, 선택적 PCI를 받은 NVAF 환자 하위 그룹에서 VKA 대비 일관된 결과를 보였으며, 입원 원인 별 하위 분석에서도 엘리퀴스 치료군은 그 원인(모든 원인, 심혈관 관련, 출혈 관련)과 관계 없이 VKA 대비 모두 낮은 입원율을 보였다. 이 두 가지 결과는 미국심장협회(American Heart Association, AHA) 공식 학술지 Circulation에 게재됐다.
첫번째 발표된 하위분석은 AUGUSTUS 연구에 포함된 4,614명의 환자를 ▲PCI를 받지 않은 ACS 환자(n=1,097명), ▲PCI 치료를 받은 ACS 환자(n=1,714명), ▲선택적 PCI 치료를 받은 환자(n=1,784명) 3개의 임상적으로 중요한 하위 그룹으로 나눠 엘리퀴스와 VKA의 출혈 관련 안전성을 평가했다. 그 결과, 엘리퀴스 치료군은 PCI를 받지 않은 ACS 환자(5.3% vs. 11.5%; HR 0.44, 95 % CI 0.28-0.68), PCI 치료를 받은 ACS 환자(10.7% vs. 15%; HR 0.68, 95 % CI 0.52-0.89)그룹에서 VKA 치료군 대비 6개월 차에 주요 출혈(ISTH major) 및 비주요 출혈(CRNM) 발생률이 낮은 것으로 나타났다. 선택적 PCI 치료를 받은 환자 그룹에서는 유의한 차이가 없었다(Pinteraction=0.052).
또한, 사망 또는 입원 그리고 사망 또는 허혈성 사건에 대해 미리 정의된 2차 복합 결과변수도 함께 분석됐다. 엘리퀴스 치료군은 PCI를 받지 않은 ACS 환자(17.7% vs. 24.4%; HR 0.71, 95 % CI 0.54-0.92)그룹에서 VKA 치료군 대비 6개월 차에 사망 또는 입원 발생이 유의하게 낮았으나 PCI 치료를 받은 ACS 환자, 선택적 PCI 치료를 받은 환자 그룹에서는 유의한 차이가 없었다(Pinteraction=0.345). 사망 또는 허혈성 사건 발생에서도 세 가지 그룹 간 유의한 차이는 없었다(Pinteraction=0.356).
두번째 발표된 하위분석에서는 AUGUSTUS 연구에 포함된 4,614 명의 환자를 대상으로 6개월간의 추적기간 동안 입원율과 원인 별 입원 항목을 나눠 구체적인 분석을 수행했다. 분석 결과, 아스피린 복용 여부와 무관하게 P2Y12 억제제를 투여받은 환자에서 엘리퀴스 치료군은 VKA 치료군 대비 모든 입원율(22.5 vs. 26.3%; HR 0.83, 95% CI 0.74–0.93, p=0.002), 심혈관 관련 입원율(15.4% vs. 18.5%; HR 0.81, 95% CI 0.71–0.94), 출혈 관련 입원율(3.6% vs. 5.4%; HR 0.65, 95% CI 0.50–0.86)이 모두 낮았다.
한국화이자제약 의학부 총괄 강성식 전무는 “엘리퀴스는 임상적으로 중요한 하위 그룹간 분석에서 VKA 대비 유의하게 낮은 출혈 발생 위험과 유사한 사망 및 입원율을 나타낸 AUGUATUS 주요 결과와 전반적으로 일관된 결과를 보였으며, 입원 원인 별 하위분석에서도 원인과 관계없이 VKA 대비 모두 낮은 입원율을 나타냈다. 이는 관상동맥질환을 동반한 비판막성 심방세동 환자에서도 엘리퀴스의 출혈 관련 안전성을 재확인한 결과”라며, “향후에도 다양한 AUGUSTUS 하위분석 결과가 주요 학회들을 통해 발표될 예정이다. 해당 효과-안전성 프로파일들이 쌓여 엘리퀴스를 사용한 항혈전 치료 전략 사용에 힘을 실어 줄 것”이라고 밝혔다.
AUGUSTUS 임상시험
AUGUSTUS 시험은 최근PCI 시술경험과 관계없이 ACS을 동반하거나, 선택적 PCI를 받은, 최소 6개월동안 P2Y12 억제제 치료를 계획한 NVAF 환자 4,614 명을 대상으로 엘리퀴스와 VKA, 그리고 아스피린과 위약을 비교하기위한 2X2 요인 설계방식의 글로벌 다기관 무작위대조군시험이다. 엘리퀴스와 VKA를 비교한 치료요법은 공개라벨이었으나 아스피린과 위약을 비교한 요법은 이중맹검 방식으로 이뤄졌다. 환자는 ACS 및/또는 PCI로 인한 입원기간동안 자격요건 평가를 받았다. 참여환자 37.3%는 PCI 치료를 받은 ACS 환자였고 23.9%는 의학적관리상태의 ACS, 38.8%는 선택적 PCI 치료를 받았다. 1차결과 변수는 세계혈전지혈학회(ISTH) 기준에 따른 주요출혈 또는 임상적으로 유의한 주요하지 않은 출혈(CRNM) 환자비율의 복합결과다. 주요 2차결과 변수는 사망 또는 첫입원 복합결과다. 기타 2차결과 변수에는 사망 또는 허혈성사건(심근경색, 뇌졸중, 확실하거나 가능성이 있는 스텐트혈전증 또는 긴급한 혈관재개등) 복합결과 등이 있다. AUGUSTUS 시험은 출혈과 관계된 안전성평가를 위한 시험으로 설계됐으며 1차효능 평가변수를 지정하지 않고 있다.3
심방세동
심방세동(이하 AF)은 심장이 불규칙하게 뛰는 가장 흔한 부정맥이다. 비판막성심방세동(NVAF)은 류마티스성 승모판협착증, 인공심장판막, 승모판성형수술의 기왕력이 없는 AF을 지칭한다. AF 환자는 미국에서만 2014년 기준 640만명의 환자가 있는 것으로 파악됐으며, 유럽의 경우 2010년 기준 600만명이 넘는 것으로 조사됐다. AF의 생애위험은 40세 이상에서 약 25%인 것으로 나타났다. AF 환자의 가장 심각한 의학적문제중 하나는 뇌졸중위험이 높다는 점인데, 실제로 뇌졸중위험이 AF가 없는 사람대비 약 5배 높다. 또한 AF로 인한 뇌졸중은 다른 뇌졸중에 비해 더 심각한 경향이 있으며, 30일내 사망률은 24%, 1년내 사망위험은 50%로 알려져 있다.
급성관상동맥 증후군
급성관상동맥 증후군(이하 ACS)은 심근의 혈액공급이 급성으로 저하되는 것을 의미하며, 심장마비라고 흔히 알려진 심근경색(MI)과 불안정형협심증(보통 휴식중 발생하는 급성의 중증가슴통증)이 이에 포함된다. ACS는 미국에서만 140만명, 유럽에서는 138만명의 환자가 있는 것으로 알려져 있다. ACS는 가장 흔한 심장질환인 관상동맥질환(이하 CAD)의 한종류다. 심장질환은 전세계 1위의 사망원인이다. WHO에 따르면 2012년에만 CAD로 인해 740만명이 사망했다.
경피적관상동맥중재술
경피적관상동맥중재술(이하 PCI)은 관상동맥성형술로도 알려져 있으며, 협착된 관상동맥을 치료하는 것을 말한다. 심장마비가 왔을 때 응급으로 혈관성형술을 실시하기도 한다. 미국 CDC에 따르면 미국에서만 매년 약 50만건의 PCI가 진행된다고 알려져 있다.
엘리퀴스(Eliquis®)에 대해
엘리퀴스는 경구용혈액응고인자 Xa 억제제로, 중요한 혈액응고단백질인 Xa 인자를 억제하여 트롬빈생성과 혈액응고를 막아준다. 엘리퀴스는 7건의 3상임상시험에서 나온 결과를 비롯한 효능 및 안전성 데이터에 기초해 국내에서 비판막성심방세동(NVAF) 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험을 감소시키는 용도, 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 성인환자에서 정맥혈전색전증의 예방용도, 심재성정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 치료용도, 초기치료 이후 심재성정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 재발위험을 감소시키는 용도로 승인받은 처방의약품이다. 엘리퀴스는 출혈위험을 증가시키며 잠재적으로 치명적인 출혈을 일으킬 수 있다.
References
1 Stephan Windecker, et al. Antithrombotic Therapy in Patients with Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndrome Treated Medically or with Percutaneous Coronary Intervention or Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention: Insights from the AUGUSTUS Trial. Circulation. Originally published 26 Sep 2019 https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043308
2 Renato D. Lopes etal. AUGUSTUS. N Engl J Med 2019; 380:1509-1524
3 Kaatz S., Ahmad D., Spyropoulos AC, et al. Definition of clinically relevant non‐major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non‐surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015;13(11):2119-26
