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제약바이오

벨란타맙 마포도틴(GSK2857916) 중추의 DREAMM-2 연구에서 유의한 임상적 전체치료 반응율

GSK, 재발성/불응성 다발골수종 환자를 대상

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- 다수의 치료 경험으로 면역조절제인 프로테아좀 억제제와 항-CD38 항체 치료에 반응하지 않거나 불내성이 있는 환자군 대상 시험에서 2.5mg/kg 단독투여 ORR 31%, 새로운 안전성 신호 없어
-  란셋 온콜로지에 게재 진행성 다발골수종 환자 대상 벨란타맙 마포도틴의 잠재력 시사
- GSK, 미국 FDA에 생물학적 제제 신약 허가 심사(Biologics License Application, BLA) 신청


GSK (한국법인 대표 줄리엔 샘슨)는 다수의 선행 치료 경험을 가진 다발골수종 환자 대상 임상시험에서, 벨란타맙 마포도틴(belantamab mafodotin)의 2.5mg/kg 단독투여가 임상적으로 유의한 31%의 전체치료반응률(overall response rate, ORR)을 보였다고 밝혔다. 

환자들의 선행 치료 경험 횟수 중앙값은 7회였으며, 면역조절제인 프로테아좀 억제제와 항-CD38 항체 치료에 반응하지 않거나 불내성이 있는 환자군이었다(12월 16일 본사발표). 

벨란타맙 마포도틴에 대한 DREAMM-2 (DRving Excellence in Approaches to Multiple Myeloma) 전체 연구 결과는 2019년 12월 16일 란셋 온콜로지(The Lancet Oncology)에 게재되었다. 또한, GSK는 현재 면역조절제로 사용되는 프로테아좀 억제제와 항-CD38 항체 치료 경험이 있는 재발성/불응성 다발골수종 환자의 새로운 치료제로 벨란타맙 마포도틴을 미국 FDA 생물학적 제제 신약 허가 심사(Biologics License Application, BLA)에 신청했다. 벨란타맙 마포도틴은 현재까지 세계 어느 곳에서도 승인 받지 않았다.

GSK 최고과학책임자(Chief Scientific Officer) 및 R&D 부문 사장인 할 바론(Hal Barron) 박사는 “현 치료법으로 치료했음에도 다발골수종이 진행된 환자들은 치료옵션이 제한적이며, 치료 성적도 좋지 않다”며 “이번 DREAMM-2 연구결과는 벨란타맙 마포도틴이 허가될 경우 이러한 다발골수종 환자들에게 중요한 새 치료옵션이 될 수 있음을 시사한다”고 말했다.

DREAMM-2는 인간화 항-B세포 성숙화 항원(BCMA) 단클론 항체인 벨란타맙 마포도틴을 연구한 공개라벨, 무작위 배정 임상시험이다. 임상에 참여한 환자들은 표준 치료를 받았음에도 불구하고 질환이 악화된 진행성 다발골수종 환자들로, 벨란타맙 마포도틴 용량 2.5mg/kg 또는 3.4mg/kg 치료군으로 무작위 배정되어 3주마다 치료를 받았다. 사람을 대상으로 한 최초의 벨란타맙 마포도틴 임상시험인 DREAMM-1 연구에 참여했던 환자들보다 다발골수종이 더 진행되고, 예후 및 신체 상태가 더 악화됐으며, 다수의 치료 경험이 있는 환자들이 DREAMM-2 연구에 포함되었다.

에모리대학교 윈십 암 센터의 최고의학책임자(Chief Medical Officer) 겸 혈액·종양내과 학과장이자 DREAMM-2 연구의 수석연구원(Principal Investigator)인 사가르 로니엘(Sagar Lonial) 박사는 “새로운 치료 옵션이 있었다면 혜택을 받았을 환자들을 매일 진료현장에서 만나고 있다. 이 환자들은 현존하는 치료요법에 더 이상 반응하지 않을 정도로 질병이 진행된 환자들이다”라며 “BCMA는 최근 다발골수종 연구에서 가장 유망한 표적 치료요법 중 하나이다. 이번에 발표된 DREAMM-2 연구결과는 표적 치료요법으로써 BCMA의 잠재적 가능성을 보여줬을 뿐만 아니라, 벨란타맙 마포도틴이 허가 승인될 경우 실질적인 치료 옵션으로 자리 잡을 것으로 기대하고 있다”고 말했다.

DREAMM-2 연구결과는 DREAMM-1 연구의 유사한 환자군에서 관찰된 결과와 일관되게 나타났다. GSK는 이번 연구결과를 바탕으로 미국 FDA에 벨란타맙 마포도틴 2.5mg/kg 용량 허가를 신청했으며, 승인될 경우 미국 최초로 허가된 항-BCMA 제제가 될 전망이다.

2.5mg/kg로 치료받은 환자 97명 중 30명(31%)이 전체치료반응률을 달성했다. 반응을 보인 환자 중 18명은 매우 좋은 부분관해 또는 그 이상에 도달했으며, 3명은 완전관해를 보였다. 이러한 반응을 보인 환자들의 전체 생존율은 6개월 추적 관찰(follow-up) 기간에 도달하지 않았다.

안전성 및 내약성 프로파일은 기존에 보고됐던 벨란타맙 마포도틴 데이터와 일치했다. 2.5mg/kg 치료군에서 가장 흔하게 보고된 세 개의 Grade 3 또는 4 이상반응은 각막병증(27%), 혈소판감소증(20%), 빈혈(20%)이었다. 각막병증은 시력 검사 중 각막 상피에서 확인된 변화로, 증상 유무와 관계없이 나타날 수 있다. 각막 사건으로 인한 치료 중단은 2.5mg/kg 치료 환자군의 1%에 영향을 미쳤다.

폭넓은 DREAMM 임상개발 프로그램의 일환으로, 재발성/불응성 다발골수종에서 3차 단독 요법으로 투여 시, 또한 1, 2차 치료 단계에서 병용 요법으로 투여 시 벨란타맙 마포도틴의 효과를 평가하기 위한 추가 임상시험들이 진행되고 있다.

한편, GSK2857916은 2017년 미국 FDA로부터 혁신치료제(Breakthrough Therapy)로 지정됐으며, 유럽의약품청(EMA)로부터 우선심사 대상 의약품(Priority Medicines, PRIME)으로 지정된 바 있다.

미국에서 조건에 맞는 다발골수종 환자들은 FDA의 동정적사용프로그램(Expanded Access Program, EAP)에 따라 벨란타맙 마포도틴을 사용할 수 있다. 해당 프로그램의 등록 후보로 고려되기 위해서는 담당 의료진에게 구체적인 조건에 따라 평가를 받아야한다. 동정적 사용 프로토콜에 대한 추가 정보는 ClinicalTrials.gov (NCT03763370)에서 확인할 수 있다.



다발골수종

다발골수종은 미국에서 두 번째로 흔한 혈액암으로, 치료가 가능하지만 완치는 어려운 질환으로 알려져 있다. 다발골수종은 현재 출시되어있는 치료제에 반응을 보이지 않는 경우가 흔하기 때문에 새로운 치료제 연구가 매우 중요하다.


B세포성숙화항원(BCMA)

BCMA의 정상적인 기능은 알려진 두 개의 리간드인 BAFF(B-cell activating factor)와 APRIL(a proliferation-inducing ligand)에서 나오는 신호를 전달함으로써 혈장세포 생존을 촉진하는 것이다. 이 전달경로는 골수종세포 성장 및 생존에 중요한 것으로 알려져 있다. BCMA 발현은 세포발달의 후기단계에서  B 세포로 한정된다. BCMA는 골수종 환자에서 다양한 수준으로 발현되며, BCMA 세포막의 발현은 골수종세포주에서 보편적으로 발견된다.


벨란타맙마포도틴(GSK2857916)에 대한 DREAMM 임상시험 프로그램

벨란타맙마포도틴은 비절단성 링커(linker)를 통해 세포독성제 오리스타틴 F(auristatin F)에 접합되어 있는 인간화항-B세포성숙화항원(BCMA) 단클론항체로 이루어진 항체-약물접합체다. 약물링커기술은 시애틀제네틱스(Seattle Genetics)에서 라이센스를 받았으며 단클론항체는 바이오와(BioWa)에서 라이센스 받은 기술을 사용해 생산된다.

임상시험명칭

GSK ID/NCT ID

진행상황

설계

DREAMM-1

117159/ NCT02064387

완료

재발성/불응성다발골수종 및  BCMA를 발현하는 다른 고도혈액암환자에서 벨란타맙마포도틴(GSK2857916)의 안전성, 약동학, 약력학, 면역원성 및 임상활성도를 조사하기 위한 공개라벨 1상연구

DREAMM-2

205678/ NCT03525678

진행중,환자모집마감

프로테아좀억제제 및 면역조절제에 반응하지 않으며 기존항-CD38 항체치료에 실패한 재발성/불응성다발골수종환자에서 벨란타맙마포도틴(GSK2857916) 2개 용량의유효성 및안 전성을 평가하는 연구

DREAMM-3

207495

예정

재발성/불응성 다발골수종 환자에서 포말리도미드+저용량덱사메타손(Pom/Dex) 대비 벨란타맙마포도틴(GSK2857916)의 유효성 및 안전성을 평가하는 공개라벨, 무작위배정 3상연구

DREAMM-4

205207/ NCT03848845

환자모집중

재발성/불응성 다발골수종환자에서 벨란타맙마포도틴(GSK2857916)을 펨브롤리주맙과 병용투여시 안전성,임상활성도를 평가하는 단일군공개라벨 1/2상연구

DREAMM-5

208887/ NCT04126200

환자모집중

재발성/불응성 다발골수종환자에서 벨란타맙마포도틴(GSK2857916)을 신약항암제와 병용요법으로 하는 무작위, 공개라벨1/2상플랫폼연구

DREAMM-6

207497/ NCT03544281

환자모집중

재발성/불응성 다발골수종환자에서 벨란타맙마포도틴(GSK2857916)을 레날리도미드+덱사메타손과 병용(A) 또는보테조밉+덱사메타손과병용(B) 투여시 안전성, 내약성,임상활성도를 평가하기 위한 무작위배정임상1/2

DREAMM-7

207503

예정

재발성/불응성 다발골수종환자에서 벨란타맙마포도틴(GSK2857916)+보테조밉+덱사메타손요법을 다라투무맙+보테조밉+덱사메타손요법과 비교하는 3상연구

DREAMM-8

207499

예정

재발성/불응성 다발골수종환자에서 포말리도미드+보테조밉+저용량 덱사메타손요법(PVd)과 비교해 벨란타맙마포도틴(GSK2857916)+포말리도미드+저용량 덱사메타손병용투여(BPd)의 유효성, 안전성을 평가하는 다기관 공개라벨무작위3상임상

DREAMM-9

209664/ NCT04091126

예정

이식불가 다발골수종 신환자에서 보테조밉+레날리도미드+저용량 덱사메타손병용(VRd)과 비교해 벨란타맙마포도틴(GSK2857916)+VRd요법에 대한 3

DREAMM-10

207500

예정

벨란타맙마포도틴(GSK2857916)과 신규제제의 병용요법을 표준치료법(SoC)과 비교평가하는 임상3

ISS / GSK 공동후원연구

209418/ NCT03715478

환자모집중

레날리도미드와 프로테아좀억제제를 포함해 2가지 이상의 기존치료법을 받은적 있 는재발성/불응성 다발골수종환자에서 벨란타맙마포도틴(GSK2857916)+포말리도미드+저용량 덱사메타손요법의 용량점증 및 용량확대임상 1/2



Refernces
ⅰNCI Drug Dictionary - Anti-BCMA Antibody-Drug Conjugate GSK2857916. National Cancer Institute. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/anti-bcma-antibody-drug-conjugate-gsk2857916. Accessed October 2019.
ⅱ Kazandjian D. Multiple myeloma epidemiology and survival: A unique malignancy. Semin Oncol. 2016;43(6):676–681. doi:10.1053/j.seminoncol.2016.11.004.
ⅲ Nooka AK, Kastritis E, Dimopoulos MA. Treatment options for relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2015;125(20)
ⅳ Carpenter RO, Evbuomwan MO et al. B-cell maturation antigen is a promising target for adoptive T-cell therapy of multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2013 Apr 15;19(8):2048-60.






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