IBS 나노구조물리 연구단, ‘치매지수’정량화 해 조기진단 기대
치매 원인 단백질의 섬유화 정도로 치매를 진단할 수 있게 됐다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 나노구조물리 연구단 이영희 단장과 연구진은 분광학을 이용해 대표적인 치매 원인 단백질인 베타-아밀로이드(Aβ42) 베타-아밀로이드 단백질(Amyloid β protein, Aβ42)1) 의 섬유화 진행 단계를 측정하는 데 성공하고, 이를 치매 진단의 새로운 지표로 제시했다.
치매 정도를 최초로 물리적 수치로 정량화 해 증상 발현 전 조기 진단이 가능해질 것으로 기대된다.
뇌에서는 대사활동의 부산물로 상당량의 노폐물이 생기는데, 배출이 잘 이뤄지지 않으면 노폐물인 베타-아밀로이드(Aβ42) 단백질이 뇌신경세포들 사이에 침착되어 세포를 사멸시키면서 치매가 발병한다.
치매 증상이 나타나면 문진으로 인지행동능력을, 방사성동위원소표지법(PET)2) 으로 단백질 침착을 확인하는데 이는 증상이 상당히 진행된 상태에서만 진단이 가능하다. 조기진단을 위해 체액에서 베타-아밀로이드의 농도를 측정하는 방법이 연구되고 있으나 혈액은 상태에 따라 측정 신뢰도가 낮고, 뇌척수액도 정상 상태일 때의 베타-아밀로이드 농도가 사람마다 달라 뇌척수액을 여러 번 채취하는 추적검사가 필요했다. 따라서 샘플의 상태나 농도에 구애받지 않는 진단 방법이 필요하다.
연구진은 치매 환자의 뇌에서 서로 응집하여 섬유화 된 베타-아밀로이드 분자가 배출되는 것에 착안, 배출된 분자의 섬유화 정도를 분광법으로 구별하고자 실험을 계획했다.
정상 뇌의 베타-아밀로이드 분자는 단량체(monomer) 수준으로 짧지만 치매에 걸리면 베타-아밀로이드 단량체가 길게 모이면서 올리고머 또는 피브릴3)구조로 중합체(polymer)를 이룬다. 이렇게 분자가 섬유화되면 독성을 띠고 분자 내 전하 분포가 달라진다.
연구진은 단백질의 전하 분포를 측정하기 위해 테라헤르츠 근접장 분광 기법4)을 사용했다. 파장이 적외선보다 길고 마이크로파보다 짧은 테라헤르츠 빛을 이용하면 주기적으로 변하는 광전도도5)를 보고 물질 내 전하의 특성 및 분포를 파악할 수 있다. 그러나 테라헤르츠 영역 빛은 물에 잘 흡수되기 때문에 수분이 많은 생체 시료를 바로 측정하는 것은 불가능하다고 알려져 있었다.
이를 해결하기 위해 연구진은 얇은 사파이어 판 사이에 시료 용액을 얇게 펴 빛 흡수를 최소화하고, 사파이어에 반사된 광학 신호가 잡음을 만들지 않도록 적합한 용액 두께를 찾아냈다. 이렇게 최적화된 시스템을 이용해 베타-아밀로이드 단량체, 올리고머 중합체, 피브릴 중합체가 각각 녹아있는 용액의 광전도도를 측정해 전하 분포를 얻었다.
실험 결과 단백질 섬유화가 진행될수록 시료 내의 전하가 방해를 받아 움직임이 제한되는 것으로 나타났다. 연구진은 전하가 속박된 정도를 분석하고 이를 ‘치매지수(Dementia Quotient, DQ)’로 명명했다.
치매지수는 독성을 띠지 않는 단량체를 0, 독성을 띠는 피브릴 상태를 1로 구분하고 이 사이의 섬유화 진행상태를 연속적인 수치로 나타낸다. 이는 치매를 물리적으로 정량화한 최초의 지표다. 주변 용액에 관계없이 베타-아밀로이드의 섬유화 정도를 단번에 측정할 수 있어, 뇌척수액 뿐 아니라 혈액 등 다른 체액에서 배출된 베타-아밀로이드의 절대적인 섬유화 상태를 진단할 수 있을 것으로 기대된다.
공동교신저자인 이영희 연구단장은 “이번 연구로 단백질 섬유화를 물리적으로 이해해 IQ, EQ와 같은 치매지수 DQ를 개발하고, 단백질 섬유화 단계를 규격화했다”며 “표지 단백질을 붙일 필요가 없는 간단하고 규격화된 진단법을 제시한 것으로, 기초융합연구를 통해 생물물리 분야의 오랜 숙제인 치매 조기 진단의 가능성을 열었다”고 말했다.
연구결과는 미국화학회(American Chemical Society)가 발행하는 나노융합분야 세계적 학술지인 ACS Nano (IF 13.903)에 3월 13일자 온라인 게재됐으며 표지로 채택됐다.
[참조]
1) 베타-아밀로이드 단백질(Amyloid β protein, Aβ42) : 세포막으로부터 잘려져 나와 세포 밖에 쌓여 독성을 일으키는 단백질. 섬유화 정도에 따라 독성이 나타난다.
2) 방사성동위원소표지법(Positron Emission Tomography, PET) : 베타-아밀로이드에 결합하는 단백질과 방사성동위원소를 결합한 트레이서(tracer)를 혈액에 주입, 뇌내에 쌓인 모양을 촬영한다. 방사선 피폭 우려로 연간 검진횟수 제한이 있다.
3) 올리고머는 이량체, 삼량체, 사량체 등 수 개~수십 개 단량체가 모인 복합체를, 피브릴은 단량체가 무한히 반복적으로 결합한 복합섬유체를 말한다. 셀룰로스가 대표적인 피브릴 중합체다.
4) 테라헤르츠 근접장 시간 영역 분광(Terahertz near-field time-domain spectroscopy) : 테라헤르츠(~1012 Hz) 영역의 빛을 시료에 조사하고, 시료를 통과한 신호들의 파형 차이를 비교하여 광전도도와 광유전상수를 얻는 분광법.
5) 광전도도 : 물질에 빛을 비췄을 때 물질 내 원자에 속박된 전자가 빛에너지를 얻어 자유전자가 되는데, 이 때 전자가 이동하는 정도.
연구 추가 설명
논문/저널/저자
Identifying Fibrillization State of Aβ Protein via
Near-Field THz Conductance Measurement/ ACS Nano(2020)
허채정‡, 하태우‡, 유춘재, Thuy Huynh, 임호섭, 김지원, Mallikarjuna Reddy Kesama, 이진기, 김튼튼*, 이영희*
연구내용
보충설명
- 치매 조기 진단이 가능한 간단한 바이오마커를 개발하고자 뇌척수액이나 혈액에서 베타-아밀로이드 농도 증감을 측정하는 연구가 활발하지만, 뇌척수액 채취는 극심한 고통이 동반되며, 정상 상태의 베타-아밀로이드 농도가 사람마다 다르기 때문에 농도 증감을 관찰하려면 장기간에 걸쳐 추적 검사가 필요하다.
베타-아밀로이드는 뇌 이외의 다른 장기들에서도 만들어지기 때문에, 혈중 농도에 영향을 미칠 수 있다다. 또한 혈액이나 뇌척수액 검사는 대상의 당뇨 여부나 피 점도에 따라 농도 측정에 변수로 작용할 수 있어 샘플 상태에 구애받지 않는 표준 지표를 마련하기 어려웠다.
- 중합체(polymer)에서 반복되는 최소 단위를 단량체(monomer)라고 한다. 단량체가 수~수십 개 결합된 복합체를 올리고머라고 하며, 셀 수 없이 많은 단량체가 결합했을 때를 피브릴이라고 한다. 포도당 단량체가 수천 개 모여 섬유화 된 셀룰로스가 대표적이다.
- 테라헤르츠파 국소화 측정: 테라헤르츠 전자기파가 단백질을 투과하는 투과도 변화 측정을 통해 교류 전도도를 얻고, 이를 드루드-스미스 모델 분석을 통해 전하 분포의 국소화 정도 즉, 전하가 시료 내에서 얼마나 이동성이 큰지를 얻어냈다.
- 드루드-스미스 모델 (Drude-smith model): 물질 내의 자유전자 운동을 설명하는 드루드(Drude) 모델을 확장한 공식으로, 넓은 영역에서 전하 수송이 물질내의 결함 등에 의해 억제되는 정도, 즉 국소화를 설명하는 스미스 (Smith) 모델이 추가된 모델.
연구 이야기
[연구 배경]
치매는 치료 불가능한 질환 중의 하나로, 병원에 내방한 경우는 이미 뇌에서 조직병리학적으로 상당한 신경세포 사멸이 진행된 후이다. 한 번 섬유화된 단백질 덩어리는 제거되기 어려워 조기에 치매를 진단하여 진행을 늦추는 것이 최선이다. 때문에 조기 진단을 위한 바이오마커 개발이 절실한 상황이다.
[어려웠던 점]
물리학, 분광학, 생물학, 뇌과학의 서로 전혀 다른 전문가들이 한 가지 문제를 해결하기 위해 소통하며 서로 이해하는 것이 가장 어려웠다. 이전까지 테라헤르츠 분광법으로 액체 시료를 측정한 선례가 없었기 때문에, 연구를 시작하고 최적화에 시간을 투자하는 데도 상당한 설득과 논의가 필요했다.
[성과 차별점]
약리학적·생물학적 관점이 아닌 물리학적 관점에서 단백질 고유의 물리적 특성, 광전도도의 변화를 관찰하고 분석해 치매에 대한 진단 지표를 세웠다.
[향후 연구계획]
치매 초기 환자의 다양한 샘플을 통해 실제 환경에서 실험을 진행할 예정이다.
그림 설명
(왼쪽) 뇌에서 신경세포 밖으로 배출되는 치매 단백질 베타-아밀로이드(Aβ42). (오른쪽) 베타-아밀로이드의 섬유화 단계를 0과 1사이의 값인 치매지수 (Dementia quotient, DQ)로서 구분했다.
(a) 얇은 사파이어 두 장 사이에 단량체(M), 올리고머(O), 피브릴(F)를 녹인 용액을 넣었다. 용액이 두꺼우면 테라헤르츠파를 흡수해 버리고, 용액이 얇으면 신호가 반사되어 잡음이 커진다. (b) 테라헤르츠파 근접장 분광학을 위한 장치 모식도. 극초단파 레이저를 두 갈래로 나눠, 시료를 통과한 빛과 통과하지 않은 빛을 광안테나를 이용해 측정하고 비교분석해 광전도도를 얻었다.
(a-e) 베타-아밀로이드(Aβ42) 시료에서 주파수에 따른 광전도도를 측정한 결과. 각각 다른 농도에서 실험한 네 가지 케이스에서 단량체, 올리고머, 피브릴의 광전도도가 일관되게 비교된다. (f) 광전도도를 분석하고 물리학 수식 모델을 이용, 전하가 속박된 정도(국소화)의 상수값을 얻고, 이를 0과 1사이 범위의 DQ 상수로 변환했다.
연구진 이력사항
[이영희 IBS 나노구조물리 연구단 단장, 공동교신저자]
1. 인적사항
○ 소 속 : 기초과학연구원(IBS) 나노구조물리 연구단 성균관대학교 물리학과, 에너지과학과 교수
○ 전 화 : 031-299-6507
○ 이메일 : leeyoung@skku.edu
2. 학력
1982 학사, 전북대학교 물리학과
1986 박사, 미국 켄트 주립대학교 물리학과
3. 경력사항
1989 - 1990 미국 에임스 국립 연구소, 방문연구원
1993 - 1993 스위스 취리히 IBM 연구소, 방문연구원
1996 - 1997 미국 미시간 주립대학교, 객원연구원
1987 - 2001 전북대학교 물리학과, 전임강사 - 교수
2001 - 현재 성균관대학교 물리학과(학부), 교수
2008 - 현재 성균관대학교 에너지과학과, 교수
2012 - 현재 IBS 나노구조물리 연구단 단장
4. 전문분야정보
2005 한국물리학회 학술상 수상
2005 교육인적자원부 국가석학 선정
2006 과기부 되고 싶고 닮고 싶은 과학기술자 선정
2009 대통령 표창
2014 삼양사 수당재단 제23회 수당상 수상(기초과학부문)
2017 Einstein Award
2018 클래리베이트 애널리틱스 2018 highly cited researcher
2019 경암문화재단 제15회 경암상 수상(자연과학부문)
[허채정 IBS 나노구조물리 연구단 연구위원, 공동제1저자]
1. 인적사항
○ 소 속 : IBS 나노구조물리 연구단
○ 전 화 : 031-299-4269
○ 이메일 : neuroheo@gmail.com
2. 학력
○ 1998 학사, 전북대학교, 물리학
○ 2006 박사, 서울대학교, 뇌과학
3. 경력사항
○ 2006-2008 가천의과대학 뇌과학연구소 선임연구원
○ 2008-2012 성균관대학교 나노복합구조연구소 연구조교수
○ 2012-현재 성균관대학교 연구교수
○ 2012-2013 IBS 나노구조물리 연구단 연구위원
○ 2013-2018 IBS 뇌과학 이미징 연구단 연구위원
○ 2018-현재 IBS 나노구조물리 연구단 연구위원
[하태우 IBS 나노구조물리 연구단 연구위원, 공동제1저자]
1. 인적사항
○ 소 속 : IBS 나노구조물리 연구단
○ 전 화 : 031-299-6994
○ E-mail : bspha77@skku.edu
2. 학력
○ 2008 학사, 동의대학교 물리학과
○ 2010 석사, 연세대학교 물리학과
○ 2015 박사, 연세대학교 물리학과
3. 경력사항
○ 2015 - 2017 연세대학교 물리학과 박사후연구원
○ 2017 - 현재 성균관대학교 연구교수
○ 2017 - 현재 IBS 나노구조물리 연구단 연구위원
[김튼튼 IBS 나노구조물리 연구단 연구위원, 공동교신저자]
1. 인적사항
○ 소 속 : IBS 나노구조물리 연구단
○ 전 화 : 031-299-6994
○ E-mail : t.kim@skku.edu
2. 학력
○ 2003 학사, 조선대학교 물리학과
○ 2010 박사, KAIST 물리학과
3. 경력사항
○ 2010 - 2013 KAIST 기계공학과 박사후연구원
○ 2013 - 2017 University of Birmingham 박사후연구원
○ 2017 - 현재 성균관대학교 연구교수
○ 2017 - 현재 IBS 나노구조물리 연구단 YSF(Young Scientist Fellow) 연구위원
4. 전문분야정보
○ 2013 Postdoctoral Research Fellowship (Oversea), 한국연구재단
○ 2015 Marie Sklodowska-Curie Fellowship (IIF), European Commission
○ 2017 Young Scientist Fellowship, IBS
