SGLT-2 억제제 CVOT 메타분석 결과
일관된 심부전 입원 위험 감소 확인하며 계열효과 근거 강화 기대
한국MSD(대표이사 케빈 피터스)는 SGLT-2억제제 계열의 제2형 당뇨병 치료제 스테글라트로(성분명: 에르투글리플로진)의 심혈관계 결과 연구(CVOT; Cardiovascular Outcome Trials)인 VERTIS-CV 임상 하위 분석 결과 전체 심부전으로 인한 입원을 감소시켰다고 밝혔다.
이번 하위 분석 연구는 죽상동맥경화성 심혈관질환을 동반한 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 스테글라트로의 안전성을 평가한 VERTIS-CV 임상 결과를 환자들의 심부전 병력과 심혈관 질환 보유 여부를 보정해 심부전 입원 위험 감소 결과를 평가했다.
2013년 12월부터 2019년 12월까지 진행된 VERTIS-CV 임상에 참여한 총 8,246명의 환자는 각각 스테글라트로군(n=5499)과 위약군(n=2747)에 무작위 배정됐다. 심부전 병력이 있는 환자는 총1,958명(23.7%)으로, 이 중 박출률(EF, Ejection Fraction)이 45% 이하인 환자들은 478명(32%)으로 나타났다. VERTIS-CV의 1차 평가변수는 주요 심혈관계 사건(MACE; Major Adverse Cardiac Events) 발생으로 위약 대비 비열등성을 확인하고자 했으며, 주요 2차 평가변수는 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원율, 심혈관 사망, 그리고 신장 관련 사망, 투석 및 이식, 혈청 크레아티닌 수치 2배 증가 등의 신장복합평가지표다. 기타 사전 지정된 2차 평가변수로는 최초 심부전으로 인한 입원과 전체 심혈관계 원인으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원에 대한 분석이 포함됐다.
하위 분석 결과 스테글라트로군(pooled doses)은 최초 심부전으로 인한 입원 위험이 위약군 3.6%(n=99/2747) 대비 2.5%(n=139/5449)로 유의하게 낮았으며(HR, 0.70; 95% CI, 0.54, 0.90; P=0.006), 심부전으로 인한 입원 위험률은 5mg 투여군에서 2.6%(스테글라트로군 2.6%(n=71/2752) versus 위약군 3.6%(n=99/2747))(HR, 0.71; 95% CI, 0.52, 0.97), 15mg 투여군에서 2.5%(스테글라트로군 2.5%(n=68/2747) versus 위약군 3.6%(n=99/2747))(HR, 0.68; 95% CI, 0.50, 0.93)로 나타났다. 또한 스테글라트로는 전체 심부전으로 인한 입원을 감소시켰으며(RR, 0.70; 95% CI, 0.56, 0.87, P=0.001), 전체 심혈관계 원인으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원도 감소시켰다(RR, 0.83; 95% CI, 0.72, 0.96, P=0.011). 다만 스테글라트로군(pooled doses)은 최초의 전체 심혈관계 원인으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험은 유의하게 감소시키지 못했다(HR, 0.88; 95% CI, 0.75, 1.03).
아울러 스테글라트로 투여군의 경우 치료 초기부터 전체 및 최초 심부전으로 인한 입원 누적 발생률이 위약군보다 낮아 심부전 입원 위험 감소가 치료 초기부터 나타나는 것으로 확인됐다. 특히 기저치의 사구체여과율(eGFR)이 60mL/min/1.73m² 미만이거나 알부민뇨가 있는 환자, 이뇨제를 복용중인 환자, 고리작용 이뇨제를 복용 중인 환자에서 최초 심부전으로 인한 입원 위험 감소가 더 크게 나타났다(P interaction=0.04; 0.04; 0.02; 0.01, respectively).
이러한 스테글라트로의 심부전으로 인한 입원 위험 감소 결과는 다른 SGLT-2 억제제의 CVOT 임상을 함께 메타분석한 연구에서도 다른 치료제와 유사하게 나타나 SGLT-2 억제제의 계열 효과에 대한 근거를 강화할 것으로 전망된다. 스테글라트로를 포함한 SGLT-2 억제제 총 4개 품목(엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 에르투글리플로진)의 임상 6건을 메타분석한 결과, SGLT-2 억제제 4개 품목 모두 일관되게 심부전으로 인한 입원 위험 감소를 보인 것으로 나타났다 (HR, 0.68; 95% CI [0.61-0.76]).
한편 지난 6월 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2020)에서 발표된 VERTIS-CV 임상은 2013년 12월부터 2019년 12월까지 죽상동맥경화성 심혈관질환을 가지고 있는 제2형 당뇨병 환자 총 8,246명(스테글라트로군: 5499명, 위약군: 2747명)을 대상으로 스테글라트로의 안전성을 평가한 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조, 병행설계의 심혈관계 결과 3상 임상시험이다. 1차 평가변수인 심혈관 사망 및 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌줄중 등 주요 심혈관계 사건(MACE) 발생률에서 스테글라트로군이 11.9%(n=653/5499), 위약군이 11.9%(n=327/2747)로 각각 동일하게 나타나 비열등성을 충족했다 (hazard ratio, 0.97; 95.6% confidence interval [CI], 0.85 to 1.11; P<0.001 for noninferiority). 2차 평가변수인 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원율, 심혈관 사망, 그리고 신장 관련 사망, 투석 및 이식, 혈청 크레아티닌 수치 2배 증가 등의 신장복합평가지표에서는 위약군 대비 우월성을 입증하지 못했다.
스테글라트로 제품설명서의 사용상의 주의사항: 2) 심부전
NYHA class I–II 에서의 경험은 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다.
NYHA class III-IV에 대한 이 약의 임상시험경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.
※스테글라트로는 성인 제2형 당뇨병환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 국내허가를 받았습니다.
ⅰ SGLT-2 억제제4개 품목(엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 에르투글리플로진)의 심혈관계질환 및 신장에 대한 효과를 확인하기 위해 총6건(EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, CANVAS-R, CREDENCE, DECLARE-TIMI 58, VERTIS-CV)의 무작위배정, 위약대조 임상시험을 분석했다. 분석항목은(1) 심근경색, 뇌졸중, 심혈관사망 등 주요 심혈관계사건(MACE)복합평가지표(2) 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 원인으로 인한 사망복합평가지표(3) 신장복합평가지표가 포함됐다. 분석결과, SGLT-2 억제제 전반적으로 주요 심혈관계사건(MACE) 발생위험((HR,0.90; 95%CI, 0.85-0.95;Qstatistic, P = .27))과 심부전으로 인한 입원 및 심혈관계 원인으로 인한 사망(HR,0.78; 95%CI,0.73-0.84;Qstatistic,P = .09), 신장복합평가지표(HR,0.62; 95%CI,0.56-0.70; Qstatistic, P = .09) 발생위험을 감소시키는 것으로 나타났으며, 연구간 유의한 이질성은 나타나지 않았다.
References
1 Francesco Cosentino, Christopher P. Cannon, et al. Efficacy of Ertugliflozin on Heart Failure-Related Events in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Results of the VERTIS CV Trial. AHA Journals. Published online October 7, 2020. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050255
2 McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, et al. Association of SGLT2 Inhibitors With Cardiovascular and Kidney Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA Cardiol. Published online October 07, 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.4511
3 C.P.Cannon, R.Pratley, S.Dagogo-Jack, et al. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes, N Engl J Med. Oct 8;383(15):1425-1435. doi: 10.1056/NEJMoa2004967. Epub 2020 Sep 23.
4 스테글라트로허가사항,식품의약품안전처
