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학술

실시간 방광 활동 분석 및 제어하는 생체 삽입형 바이오 전자 시스템 개발

'Science Advances' 11월 11일자 온라인 판 게재

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방광건강, 과학적으로 관리하는 길 열려!
고려대 황석원 교수팀









고려대학교(총장 정진택) KU-KIST 융합대학원 황석원 교수팀이 삼성서울병원 및  Penn state 대학 연구팀과 공동 연구를 통해 부드럽고 신축성이 높은 생체 삽입형 전자 소자를 (Implantable electronic device) 방광에 결합하여 실시간으로 방광 활동을 모니터링하고 (온도변화, 근육 신호, 수축/팽창) 제어 시스템(배뇨 유도)을 이용하여 배뇨 질환을 치료 할 수 있는 시스템을 개발했다.




이번 연구결과는 세계적 권위의 과학저널 ‘사이언스 어드밴시스 (Science Advances)’ 11월 11일자 온라인 판에 게재됐다. 

* 논문명 : Expandable and Implantable Bioelectronic Complex for Analyzing and Regulating Realtime Activity of the Urinary Bladder, 
https://advances.sciencemag.org/content/6/46/eabc9675)




연구팀은 인체에 무해하고 유연/신축성이 높은 그물망 (Web) 구조 플랫폼에 다양한 센서와 광유전학 시스템 (optogenetics) 을 구성하여 주기적으로 부피가 변화하는 방광에 안정적으로 결합했고, 이를 소변 배출이 원활하지 못한 저활동성 방광(Underactive bladder) 배뇨 질환 모델에 적용하여 실시간 방광 활동(온도변화, 근육 신호, 수축/팽창) 모니터링을 통해 정확한 소변 배출 시점을 분석하고 광유전학 자극을 통해 원활한 배뇨를 유도할 수 있는 기술을 개발했다고 밝혔다.

* 저활동성 방광질환 : 배뇨근의 수축력의 감소나 신경계 이상으로 소변 배출이 원활하지 못하여 방광을            완전히 비우지 못하고 잔뇨가 많이 남는 질환.
* 광유전학 (optogenetics) : 세포의 유전자 조작을 통해 특정 파장의 빛으로 자극하는 방법.

기존의 저활동성 방광 배뇨 기능장애를 치료하는 방법으로는 카테터(도뇨관)를 요도에 직접 삽입하여 소변을 수동적으로 배출하는 간헐적 자가도뇨법이 있다. 

그러나 이 방법은 상당한 고통이 따르고 하루에 4-6회 도뇨를 실시해야하기 때문에 환자들의 삶의 질을 크게 저하시킬 뿐만 아니라 요로감염, 패혈증 등의 2차 합병증에 노출되는 문제점이 있다. 또한 현재까지는 도뇨법을 제외하고는 효과가 입증된 약물 및 수술적 치료방법이 현저히 부족한 상태다. 따라서 본 연구팀이 개발한 실시간으로 방광 상태를 모니터링하고 광 자극을 통해 소변 배출을 유도하는 기술은 환자들의 삶의 질을 개선하고 합병증의 위험 부담을 낮출 수 있는 획기적인 방광질환 진단 및 치료법이 될 수 있는 계기를 마련했다.

방광의 배뇨질환을 위한 생체 삽입형 전자 소자는 신축/유연한 폴리머 기반(Ecoflex) 위에 성능이 뛰어난 센서들과 광 자극 시스템을 그물망과 serpentine 형태로 설계하여, 주기적으로 팽창/수축을 반복하는 방광의 움직임에도 접착제 없이 안정적으로 동작할 수 있도록 설계됐다.




이번 연구에서 방광의 배뇨를 유도하는데 적용된 광 유전학적 자극 기술은 빛에 반응하는 단백질인 채널로돕신을 바이러스를 통해서 방광 근육에만 선택적으로 발현시켜 광 자극을 통해 방광근육만 선택적으로 자극 시킬 수 있다는 장점이 있다. 

그러나 기존의 광유전학적 기술은 병원성 바이러스를 사용해야하는 한계점으로 임상적 적용이 어려웠으나, 이번 연구에서는 인간 및 영장류에 질병을 유발하지 않음이 증명된 안정한 바이러스인Adeno-associated virus (AAV)를 이용하여 본 연구의 임상 적용 가능성을 보여주었다.




황석원 고려대 교수는 “이번 연구결과는 유연/신축 전자 시스템을 바탕으로 하는 공학 기술과 의학적 치료/연구의 융합을 통하여 그동안 효과적인 치료법이 부족했던 배뇨질환 치료에 유용한 기술이 될 것으로 기대하며, 방광뿐만 아니라 다양한 장기의 만성 질환을 진단 및 치료할 수 있을 것으로 기대된다.”고 밝혔다.



연구 결과 개요

1. 연구배경

저활동성 방광에 의한 배뇨 질환은 방광 근육의 수축력 감소로 인해 방광 내 소변을 비워내지 못하는 상태를 말하며 이러한 배뇨장애를 겪는 환자는 미국에서만 수백만 명에 이르고 특히 65세 이상의 남성의 40 % 이상이 겪을 정도로 아주 흔하다. 이처럼 많은 사람이 고통을 받고 있는 질환임에도 불구하고 새로운 치료법을 개발하는 데 있어 병태생리학적 메커니즘에 대한 충분한 이해가 선행되어있지 않아 근본적인 치료에 한계가 있었다. 

저활동성 배뇨장애는 배뇨 기능과 관련된 신경 이상(신경인성)이나, 노화 및 만성 질환 합병증(근원성)에 의해 방광의 근육이 손상되어 방광이 수축하지 못하는 난치성 만성질환이자 매우 치명적인 악성 질환으로써 환자는 평생 스스로 배뇨활동을 할 수가 없으며, 이로 인해 일상생활이 어려워 삶의 질이 크게 훼손되고 소변의 역류로 인한 신장 손상과 반복적 요로감염 등의 추가 합병증이 발생 할 수 있는 가능성이 있다. 

기존의 배뇨근 저활동성 배뇨장애 환자는 하루 평균 4~6회 카테터를 이용한 자가도뇨법을 시행함으로서 상당한 고통과 불편함을 느끼고 있으며 이로 인해 요로감염과 방광결석등의 다른 합병증의 위험이 굉장히 높음에도 불구하고 현재까지 배뇨근 저활동성 환자에서 효과가 입증된 약물 및 수술적 치료방법이 전무한 상태이며 관련 연구도 미비한 실정이다. 

따라서 이러한 문제를 해결하기 위해서는 (1) 방광의 소변 인지 기능이 떨어지는 환자를 위한 지속적인 소변 양 모니터링 기술, (2) 방광의 자체 수축 능력이 떨어진 환자를 위한 방광 근육 자극 및 배뇨 유도 기술, (3) 생체 내에 면역반응이 최소화된 생체적합성 기술이 통합된 새로운 패러다임의 방광 질환 치료용 디바이스의 개발이 절실히 요구된다. 


2. 연구내용

본 연구에서는 배뇨 질환 치료를 위해 방광의 활동 상태를 실시간, 종합적으로 모니터링하고 빛으로 방광 근육을 자극하여 방광 본연의 배뇨 기능을 되찾고 환자의 삶의 질을 향상 시킬 수 있는 체내 삽입용 저활동성 배뇨장애 치료 디바이스를 개발하고 소개하였다. 

이를 위해 크게 팽창 및 수축하는 방광의 유연 조직과 유사한 특성의 신축 유연, 생체적합성 소재를 이용하여 체내 삽입 시 면역반응을 최소화함과 동시에 방광 조직에 특화된 그물 (Web) 형태의 구조체를 디자인 및 제작하여 크게 팽창 및 수축하는 방광 전체의 표면에 접착제 없이도 효과적으로 부착할 수 있도록 하였다. 

방광의 실시간 상태 (온도변화, 근육 신호, 수축/팽창)를 종합적으로 모니터링 할 수 있는 센서 어레이 및 발광 시스템을 매우 가늘고 긴 형태의 전자 실 (electronic thread)로 제작하여 전자 망 (electronic web)과 결합하여 방광 표면 전체의 생체정보를 효과적으로 모니터링 할 수 있도록 하였다. 

개발된 디바이스는 저활동성 배뇨 질환이 발현된 실험용 쥐를 이용하여 배뇨 질환 치료를 위한 유효성을 검증하였다. 자체 알고리즘을 통해 실시간 모니터링한 방광의 상태를 분석하여 정확한 시점에서 배뇨를 유도하는 광학적 자극을 방광에 인가할 수 있도록 하는 실시간 배뇨 기능 제어 연구를 수행하였다. 이 결과를 통하여서 저활동성 배뇨 질환을 치료하고 기능을 개선할 수 있음을 입증하였다.

3. 기대효과

방광을 실시간으로 모니터링하고 배뇨 기능을 조절할 수 있는 배뇨 질환 치료용 생체 삽입형 디바이스 제작 연구는 그 필요성과 중요성에 비해 그동안 종합적인 연구가 진행된 적이 없어 본 연구의 결과를 통해 관련 기술의 학문적 이해뿐만 아니라 근본적인 배뇨 질환 치료방법에 대한 방법을 제시할 수 있을 것으로 기대되며, 나아가 저활동성 방광뿐만 아니라 다양한 하부요로질환의 치료법을 구현하는 연구에 많은 도움을 줄 것으로 보이며 앞으로 다양한 장기기관에 적용되는 의료기기 개발의 패러다임에 새로운 방향을 제시할 수 있을 것으로 전망된다. 


[논문에 게재된 대표그림 설명]


그림1. 배뇨 질환에 대한 개요와 개발된 디바이스의 전체 개략도. 
A. 정상적인 배뇨활동을 하는 방광(왼쪽) 모습과 비정상적으로 배뇨 기능이 떨어진 저활동성 방광(오른쪽)의 모습. 방광의 잔뇨로 인해 발생 될 수 있는 기능장애 (1. 배뇨 장애, 2. 방광의 비대화, 3. 소변 역류를 통한 신장기능 상실)를 보여주는 모습. 
B. 개발된 디바이스의 전개도. 구조적으로 전자 망 (Electronic web)에 전자 실(Electronic thread)이 결합되어 방광에 안정적으로 부착되며, 전자 실에는 방광의 상태를 모니터링 할 수 있는 센서들과 (온도변화, 근육 신호, 수축/팽창), 광 자극을 할 수 있는 LED array가 구성되어 있음. 방광의 지속적인 모니터링을 통해 소변이 일정 이상 차오름을 분석하면 광 자극을 통해서 방광의 배뇨를 유도함. 
C. 실제 쥐의 방광에 개발된 센서 및 광 자극 시스템이 결합한 사진.



그림2. 
A. 개발된 센서와 광 자극 시스템이 구성된 전자 실 (Electronic thread)의 실제 모습과 구동 사진. 
전자 망(Electronic web)에 결합하여 사용되는 신축 유연한 전자 실은 모니터링 센서들과 광 자극 시스템이 array 형태로 분포되어 방광 전체의 종합적인 상태를 측정할 수 있으며 광 자극 역시 방광 전체에 고르게 조사될 수 있음. 
B. 배뇨 질환 치료 검증을 위한 쥐 실험 개략도(왼쪽) 및 실험 모습(오른쪽). 
배뇨 질환이 발현된 쥐의 방광에 개발한 디바이스를 안정적으로 결합하여 광 자극을 통해서 배뇨를 유도함. 배뇨 된 소변의 양을 정량적으로 측정하여 배뇨 질환 개선을 증명함. 
C. 개발한 센서로 실시간으로 측정된 방광의 종합적인 활동과 광 자극을 통해서 배뇨가 정상적으로 유도된 것을 증명하는 결과.


연구진 소개


장태민 석박통합과정 (제1저자) 

1. 인적사항
·  소속 : 고려대학교 KU-KIST융합대학원
·   E-mail : prs3916@gmail.com

2. 학력사항
·   2017년 – 현재 고려대학교 KU-KIST융합대학원 석박통합과정
·   2016년 성균관대학교 화학공학부 (공학사)

3. 전문분야 정보
·   Flexible/Stretchable electronics
·   Wearable/Implantable devices
·   Transient/Bioresorbable electronic systems




이중훈 박사과정 (제1저자) 

1. 인적사항
·   소속 : 고려대학교 KU-KIST융합대학원
·   E-mail : joonghoon88@gmail.com

2. 학력사항
·   2015년 – 현재 고려대학교 KU-KIST융합대학원 석박통합과정
·   2013년/2015년 고려대학교 제어계측 (학사)/의공학부 (석사)

3. 전문분야 정보
·   Flexible/Stretchable electronics
·   Wearable/Implantable devices
·   Transient/Bioresorbable electronic systems





황석원 교수(교신저자) 

1. 인적사항
·   소속 : 고려대학교 KU-KIST융합대학원
·   전화 : 02-3290-5970
·   E-mail : dupong76@korea.ac.kr

2. 학력사항
·   2013년 Department of Materials Science and Engineering, University of Illinois at Urbana-Champaign (Ph.D.)
·   2003년/2005년 한양대학교 재료공학부 (학사/석사)

3. 경력사항
·   2014년 – 현재 고려대학교 KU-KIST융합대학원 교수
·   2013년 – 2014년 Postdoc.  University of Illinois at Urbana-Champaign
·   2005년 – 2008년 삼성전자 반도체연구소 차세대연구팀

4. 전문분야 정보
·   Flexible/Stretchable electronics
·   Wearable/Implantable devices
·   Transient/Bioresorbable electronic systems



George M. Church 교수(교신저자) 

1. 인적사항
·   소속 : Department of Genetics, Harvard Medical School, USA
·   전화 : 1-(617) 432-1278
·   E-mai l: gchurch@genetics.med.harvard.edu

2. 학력사항
·   1984년 Department of Biochemistry and Molecular biology, Harvard University (이학박사)
·   1974년 Department of Zoology and Chemistry, Duke University (이학사)

3. 경력사항
·   1986-현재  Department of Genetics, Harvard University, 교수

4. 전문분야 정보
·   CRISPR 유전자가위
·   합성생물학 
·   DNA 분석/합성
·   유전학


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