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제약바이오

노바티스 루센티스®, 미숙아망막병증 및 증식 당뇨 망막병증 적응증 확대

Anti-VEGF 제제 중 최초로 미숙아망막병증(ROP) 및 증식 당뇨 망막병증(PDR) 적응증 추가 승인으로 가장 광범위한 망막질환 적응증 보유

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미숙아망막병증 관련 3상 임상연구(Rainbow)   통해, Anti-VEGF효과 재확인 
노바티스, 미숙아부터 고령까지 전 생애에 걸친 효과적인 망막 질환 치료제 제공으로 안질환 분야에서 리더십 강화1



한국노바티스㈜(대표 조쉬 베누고팔)는 자사의 망막질환 치료제 루센티스(Lucentis, 성분명: 라니비주맙)가 12일 식품의약품안전처로부터 미숙아망막병증(ROP, Retinopathy of Prematurity)에 대해 추가 승인을 받았다고 밝혔다1

2020년 12월 8일, 증식 당뇨 망막병증(PDR, Proliferative Diabetic Retinopathy) 적응증 추가1에 이은 적응증 확대로, 국내에서 가장 넓은 범위의 망막질환을 치료하는 치료제가 됐다.

혈관내피 성장인자(VEGF)와 결합해 신생혈관이 비정상적으로 생성되는 것을 억제하는 루센티스 ,  는 최근 잇따른 적응증 확대로 국내에서 성인 망막 질환 및 미숙아 망막병증에서 사용할 수 있는 유일한 생물학적 제제의 망막질환 치료제로 거듭났다1

미숙아망막병증은 37주 미만의 이른둥이에서 나타날 수 있다. 혈관이 완전히 형성되지 않은 망막이 외부에 노출되어, 신생혈관을 동반한 섬유조직이 증식하는 질환이다 . 적절한 치료를 받지 못하면, 망막박리 등 합병증으로 실명에 이를 수 있다4.

증식 당뇨 망막병증(PDR)은 당뇨망막병증(DR)의 마지막 단계로, 증식한 신생 혈관이 다양한 합병증을 야기해 시력 손상을 초래한다 .

기존 미숙아망막병증 및 증식 당뇨 망막병증의 일차적인 치료법은 레이저 치료로 조직을 손상시킬 뿐만 아니라 고도 근시 등의 합병증을 유발할 수 있으며 , 주변부 망막 파괴로 인한 시야 장애로 운전과 같은 일상생활에 불편을 초래하는 등 영구적인 부작용을 발생시킬 수 있다. 반면, 루센티스는 망막 조직을 파괴하지 않고 혈관내피 성장인자(VEGF)를 억제한다3.

두 가지 적응증에 대한 승인은 미숙아망막병증 관련 3상 임상연구(RAINBOW) 결과2와 당뇨 망막병증 관련 3상 임상연구(Protocol S) 결과 를 근거로 이뤄졌다.

미숙아망막병증 환자 225명을 대상으로 진행한 3상 임상연구(RAINBOW) 결과에서 루센티스 0.2mg을 투여한 환자군에서 치료 성공률은 80%로 기존 레이저 수술요법의 치료 성공률인 66.2% 대비 더 높게 나타났으며 연구의 저자들은 루센티스군이 더 우수할 수 있음을 언급했다.2,   또한 미숙아망막병증 치료에 대해 루센티스의 안전성 프로파일을 확인했다2,15.

성균관의대 삼성서울병원 안과 김상진 교수는 “미숙아의 경우, 전반적인 전신상태가 좋지 않기 때문에 망막병증 치료에서 효과뿐만 아니라 안전성이 최우선 목표로 요구되고 있다”며, “이번 허가로 최초이자 유일한 미숙아망막병증 약물요법이 된 루센티스는 RAINBOW 임상시험을 통해 미숙아 망막증 치료에 효과적임은 물론 안전성까지 확보함에 따라 매우 중요한 치료옵션이 될 것이다”고 말했다.

증식 당뇨 망막병증에 대한 허가는 Protocol S 3상 임상연구를 바탕으로 이루어졌다10. 치료 2년 차에 평균 시력변화는 루센티스 0.5mg 투여군에서 +2.8 글자, 레이저 수술요법 치료군에서 +0.2 글자 변화로써, 비열등성이 확인되었다10. 이런 결과는 기저 당뇨병성 황반부종(DME, Diabetic Macular Edema)의 여부와 관계없이 5년 추적검사에서도 지속됐다 . 시력을 저하 시키는 당뇨병성 황반부종(DME)의 발생비율이 적게 나타났으며, 2년간 안전성 프로파일도 기존과 일관되게 나타났다10.

한림대학교 강남성심병원 안과 김하경 교수는 “증식 당뇨망막병증 치료의 중요한 목표는 합병증이 더 이상 진행하지 않는 상태를 만들어 평생 시력을 유지하도록 하고 일시적 혹은 영구적 시력 손상을 일으키는 당뇨 황반부종(DME)의 발현을 억제하는 것이다”며, “지금까지는 주로 레이저 치료를 시행했으나, 루센티스가 적응증을 확대하면서 주변부 망막의 손상이 없이 효과적인 치료가 이루어질 수 있을 것으로 기대한다”고 언급했다.

노바티스는 2020년 7월 차세대 습성 연령관련 황반변성 치료 신약인 비오뷰®(Beovu, 성분명: 브롤루시주맙) 허가  와 함께 이번 루센티스 적응증 확대1로 망막 질환 분야에서 새로운 치료 가능성을 열어주었다. 

한국노바티스 안과사업부 총책임자 조셉 리우(Joseph Liu) 전무는 “루센티스가 미숙아 망막병증과 증식 당뇨 망막병증에 대해 적응증을 추가하며, 미숙아부터 노년까지 전 생애 걸친 망막 질환에 대해 효과적인 치료 옵션을 제공 할 수 있게 됐다”며, “앞으로도 망막질환 치료 분야에 리더십을 공고히 하며 환자들의 요구에 귀 기울이고 더욱 효과적이고 안전한 치료제를 제공하기 위해 최선을 다할 것”이라고 밝혔다.


Rainbow 임상연구 결과2

26개국에서 실시된 Rainbow 임상연구는 미숙아망막병증(ROP)을 가진 225명의 환자를 대상으로 한 레이저 수술과 안구 내 주사 루센티스(라니비주맙 10mg/ml)의 효능과 안전성을 비교하기 위해 고안된 무작위, 오픈라벨의 통제된 다기관 임상연구이다. 또한 루센티스 농도 0.1mg과 0.2mg의 두 가지 다른 용량을 현재의 표준치료인 레이저 수술과 대조한 연구로 임상연구 시작 후 24주 간의 결과를 측정했다.

라니비주맙 0.2mg 투여군의 치료 성공률은 80%인 반면 레이저 치료 성공률은 66.2%로 나타났다.  임상 결과에서 확인한 안전성 프로파일은 라니비주맙과 레이저 치료가 유사하게 나타났다.  


Protocol S 임상연구 결과10

Protocol S 임상연구는 증식 당뇨 망막병증(PDR) 치료에 대한 라니비주맙 0.5mg의 효능 및 안전성 프로파일을 기존 레이저 치료법과 비교한 연구다. 재브건강연구센터(JCHR, Jaeb Center for Health Research, DRCR.net)가 후원하는 다기관, 무작위, 활성 대조 군으로 평행 설계된 비열등성 3상(Phase III) 임상연구로 394안으로 2년 간의 1차 분석 기간과 최대 5년 후속 연구로 진행되었다. 레이저 치료군에서는 당뇨병성 황반부종(DME)이 있을 환자의 경우, 라니비주맙 0.5mg을 투여할 수 있었다. 

치료 2년 차의 평균 시력 개선은 라니비주맙 치료 군에서 +2.8 문자, 레이저 치료 군에서 0.2 문자로 치료 군간 차이는 +2.2; 95%CI, −0.5 to +5.0; P < .001 for noninferiority)로써 비 열등성이 확인되었다. 이러한 결과는 당뇨병성 황반부종(DME)과 관계없이 5년 추적검사에서도 일관성 있게 나타났다. 

라니비주맙 치료군에서 2차 유효성평가지표인 당뇨병성 망막병증 중증도 척도(DRSS)가 2단계 개선된 결과를 보였다. 또한 당뇨병성 황반부종(DME)이 없는 환자의 경우, 레이저치료군에 비해 라니비주맙 치료군에서 당뇨성 황반부종(DME) 누적 발생률이 감소했다 


루센티스®에 대하여

루센티스는 안구 내 VEGF-A(혈관 내피세포 성장인자-A) 단백질에 선택적으로 결합하여 이를 중화하는 바이오 항체의약품으로 새로운 혈관이 더 이상 자라지 못 하게 하고 삼출물 누출을 차단함으로써 습성 연령관련 황반변성 환자와 당뇨병성 황반부종(DME) 환자의 시력을 유지하거나 회복시키도록 고안된 치료제이다2. 루센티스는 ‘황반변성 환자의 희망의 빛(A Ray of Hope For Macular Degeneration Patients)’이라는 제목으로 세계적인 과학전문 잡지 사이언스誌가 선정한 2006년 10대 혁신적 연구 성과로 꼽힌 바 있다 .


안질환 치료제 분야 노바티스(Novartis)의 리더십

노바티스의 임무는 사람들의 삶을 개선하고 확장하는 새로운 방법을 발견하는 것이다. 안질환 치료제 분야에서는 시각장애와 실명의 치료와 예방을 새롭게 구상하고 있다. 데이터와 혁신적인 기술을 통해 눈의 앞쪽부터 뒤쪽까지 관련된 질병과 상태에 대한 생활을 변화시키는 의약품과 치료법을 개발하여 전달한다. 노바티스의 안질환 치료제는 미숙아에서 노인까지 연간 1억 5천만 명 이상에서 사용되고 있다.


노바티스(Novartis)에 대하여

노바티스는 인류의 생명 연장과 삶의 질 개선을 목표로 의약품 혁신에 매진하는 세계적인 제약 기업이다. 업계를 선도하는 노바티스는 최첨단 과학기술과 디지털 기술을 접목하여 사회와 환자가 필요로 하는 혁신적인 의약품 개발에 앞장서고 있으며, 매년 세계에서 R&D에 가장 많은 투자를 하는 기업 순위에 이름을 올리고 있다. 노바티스의 의약품으로 치료 받는 인구는 전 세계적으로 약 10억여명에 달하며 최신 의약품에 대한 환자 접근성을 높이는 혁신적인 방안들을 도입하고자 하는 노바티스의 노력은 현재도 계속되고 있다. 전 세계 각지에서 140여개 국가 출신 125,000명의 노바티스 임직원들이 근무하고 있다. 보다 자세한 내용은 www.novartis.com에서 확인할 수 있다.
 

한국노바티스(Novartis Korea)에 대하여

세계적인 제약•바이오기업, 노바티스의 자회사인 한국노바티스(www.novartis.co.kr)는 계열사인 한국산도스를 포함해 약 580여 명의 직원을 두고 있다. 한국노바티스는 지난 10년 간 한국에서만 약 200 여 건의 임상시험을 진행하여 국내 연구진과의 협력을 활발히 진행하고 있으며, 환우 및 가족 정서 지원 프로그램인 ‘치유(CHEER YOU)’, 환우의 사회 복귀 지원 프로그램 ‘이음’, 여성 암환자 지원 프로그램인 ‘가화맘사성’과 매년 전 직원이 자원봉사활동에 참여하는 ‘지역 봉사의 날’ 행사 등 다채로운 사회공헌활동을 통해 지역 사회에 이바지하는 기업이 되기 위해 최선을 다하고 있다.


† 루센티스 국내 적응증 현황: ▲신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성의 치료(2007년 7월) ▲ 당뇨병성 황반부종에 의한 시력 손상의 치료(2011년 3월) ▲ 망막정맥폐쇄성 황반부종에 의한 시력 손상의 치료(2012년 1월)  ▲ 맥락막 신생혈관 형성에 따른 시력 손상의 치료(2014년 5월)  ▲증식 당뇨 망막병증(2020년 12월)  ▲미숙아망막병증의 치료(2021년 1월)
‡ 교차비(Odds ratio): 2.19 (95% CI 0.9932 to 4.8235, 2 sided p-value 0.0254)
§ 교차비(Odds ratio): 2.19 (95% CI 0.9932 to 4.8235, 2 sided p-value 0.0254)


References
1  식약처, 의약품 상세정보- 루센티스주(라니비주맙) Available at: https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=200708787
2  Clinicaltrials.gov. (2018). RAINBOW Study: RAnibizumab Compared With Laser Therapy for the Treatment of INfants BOrn Prematurely With Retinopathy of Prematurity - Study Results - ClinicalTrials.gov. [online] Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02375971 [Accessed 30 Aug. 2018].
3  FDA, LUCENTIS (ranibizumab injection) label 
4  한국망막학회, 질병정보 미숙아망막병증 Available at:  http://www.retina.or.kr/general/sub01_10.html
5  한국망막학회, 질병정보 당뇨망막병증 Available at:  http://www.retina.or.kr/general/sub01_03.html
6  Mintz-Hittner, H., Kennedy, K. and Chuang, A. (2011). Efficacy of Intravitreal Bevacizumab for Stage 3+ Retinopathy of Prematurity. New England Journal of Medicine, 364(7), pp.603-615.
7 Fong D et al. Retina. 2007;27(7): 816–824.
8  Subash M et al. Published online April 14, 2016. JAMA Ophthalmol. 2016;134(6):666-672. doi:10.1001/jamaophthalmol.2016.0629.
9  Mackie S et al. Eye. 1995;9:517-525.
10  Writing Committee for the Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. JAMA. 2015;314(20):2137–2146. doi:10.1001/jama.2015.15217
11  Gross J et al. Published online July 24, 2018. JAMA Ophthalmol. 2018. 
DOI:10.1001/jamaophthalmol.2018.3255.
12  Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Ophthalmology. 1991;98(5 Suppl):823-833.
13  식약처, 의약품 상세정보- 비오뷰주(브롤루시주맙) https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=202005466
14  University of Utah, neuro news
15 Andreas Stahl et al, Lancet 2019; 394: 1551–59 Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very
low birthweight infants with retinopathy of prematurity(RAINBOW): an open-label randomised controlled trial (Availabe at: https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2819%2931344-3




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