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제약바이오

유한, ‘렉라자®(레이저티닙)’ 식약처 허가

특히 뇌전이를 동반한 EGFR T790M 돌연변이양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 우수한 중추신경계(Central nervous system, CNS) 효과이점 입증

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EGFR T790M 돌연변이양성 비소세포폐암 환자 대상 독립 중앙검토(Independent central reviews, ICR) 결과 객관적 반응률 58%, 무진행생존기간 중앙값 11개월, 양호한 내약성 확인


유한양행(대표이사: 이정희)은 상피세포 성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, 이하 EGFR) T790M 돌연변이 양성 비소세포폐암 치료제 렉라자®(영문제품명: LECLAZA®, 성분명: Lazertinibmesylate monohydrate)가 1월 18일 식품의약품안전처(이하 식약처)로부터 허가를 받았다고 밝혔다.1

렉라자는 EGFR T790M 저항성 변이에 높은 선택성을 갖는 경구형 3세대 티로신인산화효소억제제(Tyrosine kinase inhibitor, 이하 TKI)다. 특히, 뇌혈관장벽(Blood-Brain-Barrier, BBB)을 통과할 수 있어 뇌전이가 발생한 폐암환자에서도 우수한 효능 및 뛰어난 내약성을 보였으며, 이번 허가로 이전에 EGFR TKI로 치료받은 적이 있는 EGFR T790M 돌연변이양성국소진행성 또는 전이성비소세포폐암환자 치료에 사용이 가능하게 됐다.1-4

폐암은 국내사망률 1위인 치명적인 암이며, 조직형에 따라 소세포폐암과 비소세포폐암으로 구분되는데 전체 폐암의 85%가 비소세포폐암이다. EGFR 돌연변이는 비소세포폐암 중 비편평상피세포폐암에서 흔하게 발생하며 약 30~40%에서 진단된다.5-9

국내외 가이드라인에 따르면 EGFR 변이 양성인진행성 또는 전이성비소세포폐암의 1차 치료요법으로 1~3세대 EGFR TKI를 투여하는 것이 권고되고 있다. 다만, 1,2세대 EGFR TKI를 사용한 대부분의 환자에 있어서 다수의 환자에서 내성을 획득해 불가피하게 질병이 진행된다는 한계가 존재하며, 관련 내성 중 T790M 돌연변이로 인한 내성은 약 50~60%에서 발생한다.10-13

렉라자의 허가는 EGFR 변이 양성인 진행성 비소세포폐암환자를 대상으로 한 LASER201(YH25448-201) 임상시험에서 렉라자를 2차 치료제로 투여 받은 환자에서 도출된 데이터에 기반한다. 전체 용량군 T790M 돌연변이 양성 환자(162명)에서 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 객관적 반응률은 59% 및 68%, 무진행생존기간 중앙값은 10.9개월 및 11.0개월이었다. 

240mg 용량군에 배정된 환자(78명) 중, T790M 돌연변이 양성 환자(76명)에 대한 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 객관적 반응률은 58% 및 72%, 무진행 생존기간 중앙값은 11.0개월 및 13.2개월이었다. 

한편, 전체 용량군에서 측정가능한 뇌전이가 확인된 환자의 두개강 내 객관적 반응률은 독립 중앙 검토(22명)에서 55%, 시험자 평가(22명)에서 64%, 평가가능한 뇌전이가 확인된 환자의 두개강 내 무진행생존기간 중앙값은 독립 중앙 검토(64명)와 시험자 평가(89명) 모두에서 아직 도달하지 않았다(추적관찰기간 중앙값 10.9개월). 240mg 용량군에서 측정가능한 뇌전이가 확인된 환자의 두개강 내 객관적 반응률은 독립 중앙 검토(7명)에서 71%, 시험자 평가(9명)에서 78%, 평가가능한 뇌전이가 확인된 환자의 두개강 내 무진행생존기간 중앙값은 독립 중앙 검토(24명)에서 16.4개월, 시험자 평가(40명)에서는 아직 도달하지 않았다. 

전체용량군(181명)에서 발생한 대부분의 이상반응은 1,2등급의 경증이었으며, 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 발진(29%), 가려움증(28%), 변비(22%)이었다. 이상반응으로 인해 용량을 낮춘 환자는 13%였으며, 5%에서 이상반응으로 인하여 투약을 중단하였다. 간질성 폐렴은 1%(2명)의 환자에서 보고되었으며 이 중 1명에게서 중대한 이상반응으로 보고되었다. 심전도 QTc간격 연장은 전체 용량군에서 3%(6명), 240mg 용량군에서 5%(4명)에서 나타났으나 모두 1등급으로 경증이었으며 임상적으로 의미 있는 좌심실 박출률의 감소(10% 이상 감소하여 절대값이 50% 미만인 경우)는 발생하지 않았다. 이로써 렉라자는 EGFR T790M 변이 양성 비소세포폐암 2차 치료제로서 유의미한 치료 효과와 안전성 프로파일을 보이는 것으로 평가됐다.1-4




삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 “렉라자는 국내 개발 신약으로는 처음으로 세계적으로 권위 있는 저널인 란셋온콜로지에 게재된 유효성 및 안전성을 인정 받은 치료제로서 이번 허가의 의미는 매우 크다“며 “이번 허가가 EGFR T790M 변이양성인비소세포폐암환자에게 적합한 치료 옵션이 될 것으로 기대된다”고 말했다.

안명주 교수는 이번 허가에 배경이 된 임상 논문의 제 1저자다.




또한, 연세암병원 폐암센터장 조병철 교수는 “이번 렉라자 국내 허가가 시사하는 바가 크다”며 “임상적으로 의미 있는 항종양 효과 및 안전성을 통해 우리나라 폐암 환자들에게 좋은 치료 대안이 될 것이며 또한 글로벌 임상을 통해 전세계 폐암환자의 희망이 될 것으로 예상한다”고 말했다. 

조병철 교수는 렉라자의 허가임상을 주도하고 다국가 임상3상 1차 치료제 연구를 이끌고 있다.




유한양행 이정희 대표이사는 “렉라자는 유한양행의 신약개발 역량과 국내 연구자들의 헌신적인 노력으로 탄생한 혁신신약으로, 개발 단계부터 뜨거운 관심과 긍정적인 의학적 평가를 받아온 국산 신약이다. 이번 허가로 국내 폐암 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있게 돼 매우 기쁘다”고 전했다.

 


렉라자®에 대하여

국내에서 개발된 폐암 신약 렉라자® (성분명: 레이저티닙메실산염일수화물)는 이전에 EGFR-TKI로 치료받은 적이 있는 EGFR T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료제다.

렉라자는 EGFR 돌연변이에 대한 선택성이 높고 강력한 항 종양 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 야생형 EGFR에 대한 활성이 낮아 야생형 EGFR을 표적하여 발생하는 부작용의 가능성이 낮다는 장점을 가지고 있다. 또한 뇌혈관장벽(BBB)를 통과하여 뇌전이 환자에서도 높은 효과를 보인다. 렉라자 사용으로 인한 이상반응은 3세대 EGFR-TKI 사용으로 인한 일반적인 이상반응과 유사하다. 렉라자는 1일 1회 240mg(80mg, 3정) 경구제로 매일 일정한 시간에 식사와 관계없이 복용하면 된다.1-4


LASER201(YH25448-201) 임상에 대하여

LASER201(YH25448-201) 임상연구는 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 양성(EGFRm+) 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 렉라자의 안전성, 내약성, 약동학 및 항암 작용을 평가하기 위한 제 1상/2상, 공개라벨, 다기관 임상시험이다. 본 임상시험은 파트 A (용량 증량 단계), 파트 B (용량 확장 단계), 파트 C (용량 확대 단계: 1차 치료제, 2차 치료제 코호트), 그리고 파트D (한국 외 국가)로 구성된다. LASER201은 2017년 1월부터 시작하였으며, 파트 A, B, C 2차치료제 대상자 181명, 파트 C 1차치료제 대상자 43명는 한국에서 진행되었고, 파트 D는 미국, 스페인, 영국에서 총 29명이 등록되었으며, 본 임상은 현재까지 진행 중에 있다. 14-15


유한양행에 대하여

유한양행은 창업자 유일한 박사의 정신으로 설립한 대한민국 제약회사다. 유한양행은 시가총액 및 판매수익 기준 한국내 최고의 제약회사 중 하나다. 주요 사업은 의약품, 건강기능식품, 생활용품, 동물약품 및 원료의약품수탁생산이다. 유한양행은 다수의 계열사 및  크로락스, J&J, 킴벌리클락사와의 합작회사를 보유하고 있다. 유한양행은 한국증권거래소 상장회사다.


References
1.렉라자(레이저티닙) 허가사항.식품의약품안전처 의약품안전나라. Available at: (To Be Updated after approval)
2. Ahn MJ et al.,Lazertinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: results from the dose escalation and dose expansion parts of a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1–2 study. Lancet Oncology. 2019; 20(12): 1681-1690
3. Lee KH, et al., Efficacy and safety of lazertinib 240 mg as the clinical dose in patients with EGFR T790M mutant NSCLC : Data from a phase I/II study. J ClinOncol. 2020;38(15) (suppl; abstr 9571)
4. Kim SW, et al., Intracranial anti-tumor activity of lazertinib in patients with advanced NSCLC who progressed after prior EGFR TKI therapy: Data from a phase I/II study. J ClinOncol. 2020;38(15) (suppl; abstr 9571)
5. 2018 사망 통계 (https://kosis.kr)
6. Yang Z, et al., Combination Strategies Using EGFR-TKi in NSCLC Therapy: Learning from the Gap between Pre-Clinical Results and Clinical Outcomes. Int J Biol Sci. 2018;14(2):204-216.
7.Gower A et al., Oncogenic drivers, targeted therapies, and acquired resistance in non-small-cell lung cancer. J Mol Med (Berl). 2014;92(7):697-707. 
8. Yoon HY, et al., Clinical significance of EGFR mutation types in lung adenocarcinoma: A multi-centre Korean study. PLOS ONE 2020;15(2):e0228925.
9.Choi CM, et al., Report of the Korean Association of Lung Cancer Registry (KALC-R), 2014. Cancer Res Treat. 2019;51(4):1400-1410. 
10.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. 2020
11. Li H et al., Detection of plasma T790M mutation after the first generation EGFR-TKI resistance of non-small cell lung cancer in the real world. J Thorac Dis. 2020;12(3):550-557.
12. Zhou et al., Epidermal growth factor receptor T790M mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC) of Yunnan in southwestern China. Sci Rep 8, 15426 (2018).
13. 김정선,강은주. 비소세포폐암의 표적 치료.대한내과학회지. 2020;95(2):78-88



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