린버크는 전신 요법 대상인 성인 및 만 12세 이상 청소년의 중등증에서 중증 아토피피부염의 치료제로 승인1,2
린버크는 류마티스관절염, 건선관절염, 강직척추염, 아토피피부염 등 총 10,500명이 넘는 환자 대상 임상연구로 뒷받침된 안전성 프로파일 보유16-23
한국애브비(대표이사 강소영)는 아토피피부염 치료의 미충족 수요와 치료의 최신 지견을 공유하는 기자간담회를 11월 9일 오전 10시 30분 온라인으로 개최했다고 밝혔다.
린버크는 지난 10월 5일 전신 요법 대상인 성인 및 만 12세 이상 청소년의 중등증에서 중증 아토피피부염의 치료제로 식약처의 승인을 받았다.1,2 이번 승인은 중등증에서 중증 아토피피부염 성인 및 12세 이상 청소년 환자 2,500여명 대상의 제3상 임상시험(Measure Up 1, Measure Up 2 및 AD Up 연구)에서 확인된 유효성 및 안전성을 근거로 이뤄졌다.1,3
한국애브비 의학부 총괄 강지호 전무는 “여러 원인에 의해 유발되는 아토피피부염은 복잡하고 치료하기 어려운 질환으로 환자들이 많은 고충을 겪고 있다. 식약처의 이번 승인 덕분에 질환으로 고통받는 중등증에서 중증 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공하게 되어 기쁘다”며, “앞으로도 지속적인 연구와 지원으로 아토피피부염 치료의 새로운 지평을 열 수 있도록 노력하겠다”고 말했다.
이날 간담회에서는 경북의대 피부과 장용현 교수와 서울의대 피부과 이동훈 교수의 발표를 통해, 중등증에서 중증 아토피피부염 치료의 미충족 수요와 최신 지견을 살펴 봤다. 이동훈 교수는 연구자로 린버크 임상시험에 참여하기도 했다.
‘중등증-중증 아토피피부염 환자의 미충족 수요 : 최신 JAK 억제제 치료 효과’ (경북의대 피부과 장용현 교수)
먼저 경북의대 피부과 장용현 교수는 국내 아토피피부염 발병 현황과 기존 치료의 미충족 수요, 그리고 최신 치료 지견을 JAK 억제제를 중심으로 설명했다. 주요 내용은 다음과 같다.
기존 아토피피부염 치료제의 미충족 수요
- 국내에만 약 100만 명의 환자가 있는 아토피피부염4은 끊임없는 가려움·발진으로 피부 손상과 고통을 야기하며, 수면을 방해해 환자의 삶의 질을 떨어뜨리고5-8, 일상에 영향을 주는 심각한 질환이다.
- 하루 24시간 중 18시간 이상 가려움을 느끼는 환자가 42%에 달하고, 통증과 불편감을 호소하는 환자는 77%에 달한다.9 이로 인해 수면의 질이 낮아지면서 노동 생산성의 하락 및 사회적 지위의 하락을 초래, 결과적으로 환자들을 사회적으로 고립시키는 악순환이 유발된다.9
- 기존 국소·전신 스테로이드제 및 면역조절제 치료는 효과가 제한적이고, 장기간 사용 시 잠재적인 부작용 우려가 늘어난다는 한계가 있었다.10,11
장 교수는 “아토피피부염은 환자마다 징후와 증상이 다르게 나타나는 복잡하고 이질적인(heterogenous) 특성을 지녔다”며, “최근의 식약처 승인들로 더 많은 최신 치료제들이 처방 가능하게 된 점은 환자와 의료진 모두에게 좋은 소식” 이라고 말했다.
‘린버크 임상 결과 및 실제 임상 적용 사례’(서울의대 피부과 이동훈 교수 및 임상 참여자)
이어 서울의대 피부과 이동훈 교수는 린버크 임상 결과 및 실제 임상 적용 사례에 대해 설명했다. 이는 린버크의 글로벌 3상 연구인 Measure UP1(MU1), Mesere Up 2(MU)과 AD Up(AU)의 결과로, 성인 및 만 12세 이상 청소년의 중등증에서 중증 아토피피부염 치료제로 승인의 근거가 되었다.3 세 건의 연구의 공통 1차 평가지수는 16주차에 기저점 대비 습진 중증도 평가지수(EASI, Eczema Area an Severity Index)에서 최소 75%의 개선, 아토피피부염에 대한 검증된 연구자의 전반적 평가 점수(vIGA-AD) 0/1(깨끗해짐/거의 깨끗해짐)이었다.3
주요 결과는 하단과 같다:
- 16주차에 EASI 75를 달성한 환자들은 린버크 15mg 투여군(MU1: 70%; MU2: 60%; AU: 65%)과 린버크 30mg 투여군(MU1: 80%; MU2: 73%; AU: 77%)이 위약군(MU1: 16%; MU2: 13%; AU: 26%) 대비 유의미하게 더 많았다(p < 0.001).3
- 16주차에 vIGA-AD 0/1을 달성한 환자들은 린버크 15mg 투여군(MU1: 48%; MU2: 39%; AU: 40%)과 린버크 30mg 투여군(MU1: 62%; MU2: 52%; AU: 59%)이 위약군(MU1: 8%; MU2: 5%; AU: 11%) 대비 유의미하게 더 많았다 (p < 0.001).3
- 16주차에 임상적으로 의미있는 가려움 개선을 달성한 환자들은(극심한 가려움증 NRS 4점 이상 감소) 린버크 15mg 투여군(MU1: 52%; MU2: 42%; AU: 52%)과 린버크 30mg 투여군(MU1: 60%; MU2: 60%; AU: 64%)이 위약군(MU1:12%; MU2: 9%; AU: 15%) 대비 유의미하게 더 많았다 (p < 0.001).3
- 15mg, 30mg 두 용량 및 단독, TCS병용요법 등 린버크 관련 모든 요법군에서 위약군 대비 임상적으로 의미있는 가려움 개선(극심한 가려움증 NRS 4점 이상 감소) 및 피부 깨끗해짐(EASI 75 기준, 2주) 달성이 치료 초기에 각각 관찰됐다.3 특히, MU1 및 MU2연구에서 30 mg 및 15mg 치료 시작 후 각 1일, 2일만에 가려움 증상의 빠른 개선이 유의하게 확인됐다.3
- 린버크 관련 모든 요법군에서 16주차 에서 확인된 유효성은 52주차까지 유지되는 것으로 관찰됐다.3
15mg, 30mg 두 용량에서 가장 흔한 이상반응(환자 중 2% 이상)은 상기도 감염(25.4%), 여드름(15.1%), 단순포진 (8.4%), 두통 (6.3%) 및 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 (CPK: 5.5%)였으며, 가장 흔한 심각한 이상반응은 중대한 감염이었다(1.0% 미만)3
이동훈 교수는 또한 두필루맙(Dupilumab)과의 직접 비교(head-to-head) 연구로 우월성을 입증한 3b상 임상 Heads Up 연구의 주요 결과도 발표했다. 이 임상에서 환자들은 무작위 배정되어 24주 동안 유파다시티닙(30mg, 1일 1회, 경구 투여) 또는 두필루맙(300mg, 2주1회, 피하 주사)을 투여받았다.12 두필루맙을 투여받은 환자는 첫 방문시 초기 용량으로 600mg을 투여받고 이후 격주로 300mg을 투여받았다.12 모든 환자는 Heads Up 이중위약 연구 설계에 따라 다른 치료제의 위약도 투여받았다.12
- 16주차 EASI 75 달성률은 유파다시티닙 30mg 투여군이 71.0%, 두필루맙 300mg 투여군이 61.1%로 나타났다.13
- 2주차 EASI 75 달성률은 유파다시티닙 30mg군이 43.7%, 두필루맙 300mg군이 17.4%였다.13
- 치료 1주차, 4주차, 16주차에 유파다시티닙 30mg 투여군은 가려움증이 각각 31.4%, 59.5%, 66.9% 감소, 두필루맙 300mg 투여군은 8.8%, 31.7%, 49.0% 감소되는 것으로 나타났다.13
- 유파다시티닙의 안전성 프로파일은 3상 중추 연구인 Measure Up 1, Measure Up 2 및 AD Up에서 관찰된 것과 일치했다.12,14,15 16주 동안 발생한 가장 흔한 부작용은 유파다시티닙 투여군의 경우에는 여드름이었고, 두필루맙 투여군의 경우는 결막염이었다.12 유파다시티닙을 투여 받은 환자의 2.9%와 두필루맙을 투여 받은 환자의 1.2%에서 심각한 부작용이 발생했다.12 양쪽 투여군 모두에서 심각한 감염은 드물게 보고되었다(유파다시티닙 투여 환자의 1.1%, 두필루맙 투여 환자의 0.6%).12 유파다시티닙을 투여 받은 환자에게서 A형 인플루엔자와 관련된 기관지 폐렴으로 치료 중 사망(treatment-emergent death)이 한 건 발생했다.12 유파다시티닙 투여군에서는 악성 종양이 보고되지 않았지만 두필루맙 투여군에서는 1건의 비흑색 종 피부암이 보고되었다.12 두 치료 그룹 모두에게서 주요 심혈관 질환(MACE)이나 정맥혈전색전증(VTE)은 보고되지 않았다.12
이 교수는 “피부과 전문의로 아토피성 피부염을 치료해 오면서 이 질환이 환자들의 일상에 주는 심각한 영향을 목도해 왔다”면서 “의료진에게는 이 복잡한 질환을 치료하고 관리하기 위해 더 많은 도구가 필요하다. 이번에 소개해 드린 결과들은 중등증·중증 아토피성 피부염 환자의 치료 목표를 높일 잠재력을 갖는다”고 말했다.
한편, 린버크의 안전성은 승인된 적응증 전반에 걸쳐 10,500명 이상의 환자를 평가한 임상 프로그램과 류마티스관절염, 건선성 관절염 및 강직성 척추염에 대한 시장 경험으로 뒷받침된 바 있다.16-23 환자 10,500명은 모든 투여군(시험약 및 위약)에 포함된 환자수로, 류마티스 관절염 대상 3상 임상 8건, 건선 관절염 2건, 강직 척추염 1건, 아토피성 피부염 5건.16-23 아토피성 피부염 3상 연구인 Measure Up 1, Measure Up 2, AD Up 연구에는 청소년 344명(12~17세)이 포함됐다.3,16,19 이들 임상연구에 포함된 모든 환자들 중 6,280명은 무작위로 배정되어 린버크의 두 가지 용량 중 하나를 투여 받았다.16-23
아토피피부염에 대하여
아토피피부염은 재발을 거듭하는 만성 염증성 질환으로 심한 가려움증과 긁힘으로 피부가 갈라지거나 비늘, 진물 등의 증상이 나타나는 질환이다.24,25 성인 아토피피부염 환자 중 20~46%가 중등증에서 중증 상태인 것으로 보고되고 있다.26 질환으로 인한 다양한 증상은 환자의 신체적, 정신적 그리고 경제적 부담을 야기한다.26,27
린버크(유파다시티닙)에 대하여
다양한 자가면역질환을 대상으로 임상연구가 진행 중인 린버크는 애브비가 발견 및 개발한 선택적, 가역적 JAK(Janus Kinase) 억제제다.2,3,28 인간 세포 분석에서 린버크는 JAK2 쌍을 통해 신호를 보내는 사이토카인 수용체보다 기능적 선택성을 보이는 JAK1 또는 JAK1/3에 의한 신호를 우선적으로 억제하는 기전을 가지고 있다.3 린버크는 2020년 6월 4일 우리나라 식품의약품안전처로부터 하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증 내지 중증 활동성 류마티스관절염 치료제로 허가 받았으며,2 2020년 11월 1일부로 건강 보험 급여를 적용 받고 있다.29 2021년 10월 5일 식품의약품안전처로부터 아토피피부염, 강직척추염 및 건선관절염 치료제로 적응증을 추가로 승인받았다.2
린버크는 2019년 8월, 미국 식품의약국(FDA)로부터 중등증 내지 중증 성인 활동성 류마티스관절염 치료제로 허가 받았으며,30 유럽연합 집행위원회(EC)는 린버크를 성인(15mg 및 30mg) 및 소아청소년(15mg) 대상으로 중등증에서 중증 활동성 류마티스관절염 치료제 및 아토피피부염 치료제, 성인 활동성 건선관절염 치료제, 성인 활동성 강직척추염 치료제로 허가 승인했다.3 린버크15mg 용량은 EC에서 중등증 내지 중증 성인 활동성 류마티스관절염 치료제, 성인 활동성 건선관절염 치료제, 성인 활동성 강직척추염 치료제로 허가받았다.3현재 린버크에 대해 류마티스관절염, 아토피피부염, 축형 척추관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 거대세포동맥염, 타카야수동맥염에 대한 임상시험이 진행되고 있다.28,31-36
주요 안전성 정보
린버크 주요 안전성 정보는 린버크 제품 설명서에서 확인할 수 있다.
애브비에 대하여
애브비의 사명은 현재의 심각한 건강문제를 해결하고 미래에 발생할 의료분야의 도전을 이겨낼 혁신적인 의약품을 발견하고 제공하는 것이다. 당사는 면역학, 종양학, 신경과학, 안과학, 바이러스학, 여성건강, 소화기내과의 중점 치료분야와 서비스를 통해 사람들의 삶에 주목할 만한 변화를 만들기 위해 노력한다. 당사에 대한 자세한 내용은 www.abbvie.com을 방문하거나, 트위터, 페이스북, 인스타그램, 유튜브, 링크드인의 애브비 계정에서 확인할 수 있다.
한국애브비(대표이사 강소영)는 서울 본사와 부산, 대구, 광주, 대전 등 전국에 걸쳐 제품을 공급하고 있으며, 상세 정보는 www.abbvie.co.kr에서 확인할 수 있다.
References
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2 린버크서방정 15mg (유파다시티닙 반수화물) 제품설명서. 허가년월일: 2021년 10월 5일
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6 National Eczema Association. Atopic Dermatitis. 2020. Available at: https://nationaleczema.org/eczema/types-of-eczema/atopic-dermatitis/. Accessed on June 11, 2020
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8 More than skin deep voice of the patient report March 2020. Available at: https://www.aafa.org/media/2628/ more-than-skin-deep-voice-of-the-patient-report.pdf [Accessed: Aug 2021].
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11 Protopic SmPC. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/protopic-epar-product-information_en.pdf
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15 Reich K., et al. Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. doi:10.1016/s0140-6736(21)00589-4.
16 Guttman-Yassky E., et al. Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials. Lancet. 2021; 397(10290): 2151-2168. doi:10.1016/S0140-6736(21)00588-2.
17 Blauvelt A., et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib vs Dupilumab in Adults With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. Published online August 4, 2021. doi:10.1001/jamadermatol.2021.3023.
18 EPAR: RINVOQ [European Public Assessment Report]. AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG. June 2021. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rinvoq.
19 Reich K, Teixeira HD, Bruin-Weller, et al. Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021; 397(10290): 2169-2181.
20 Zeng, X., et al. SAT0160 Efficacy and Safety of Upadacitinib In Patients From China, Brazil, And South Korea With Rheumatoid Arthritis Who Have Had Inadequate Response To Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs. Ann Rheum Dis. 2020. 79:1020-1021.
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23 A Study to Evaluate Safety of Upadacitinib in Combination With Topical Corticosteroids in Adolescent and Adult Participants With Moderate to Severe Atopic Dermatitis (Rising Up). ClinicalTrials.gov. 2020. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03661138. Accessed on August 19, 2021.
24 Nutten S. Atopic Dermatitis: Global Epidemiology and Risk Factors. Ann Nutr Metab 2015;66(suppl 1):8–16. doi: 10.1159/000370220.
25 Weidinger, S., et al. Atopic dermatitis. Nat Rev Dis Primers 4, 1(2018). doi: 10.1038/s41572-018-0001-z.
26 Shrestha S., et al. Burden of Atopic Dermatitis in the United States: Analysis of Healthcare Claims Data in the Commercial, Medicare, and Medi-Cal Databases. Adv Ther. 2017;34(8):1989–2006.
27 EFA. Atopic Eczema: Itching for Life Report. 2018. Available at: https://www.efanet.org/images/2018/EN_-_Itching_for_life_Quality_of_Life_and_costs_for_people_with_severe_atopic_eczema_in_Europe_.pdf. Accessed on June 1, 2021.
28 Pipeline – Our Science. Abbvie. Available at: https://www.abbvie.com/our-science/pipeline/upadacitinib.html [Accessed on October 05, 2021]
보건복지부 고시 제2020-244호, 요양급여의 적용 기준 및 방법에 관한 세부사항 일부 개정. 시행년월일: 2020년 11월 01일
29 rinvoq HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION
30 A Study to Compare Safety and Efficacy of Upadacitinib to Dupilumab in Adult Participants With Moderate to Severe Atopic Dermatitis (Heads Up). ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03738397 [Accessed on October 05, 2021]
31A Study to Evaluate Efficacy and Safety of Upadacitinib in Adult Participants With Axial Spondyloarthritis (SELECT AXIS 2). ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04169373 [Accessed on October 05, 2021]
32 A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of ABT-494 for the Induction of Symptomatic and Endoscopic Remission in Subjects With Moderately to Severely Active Crohn's Disease Who Have Inadequately Responded to or Are Intolerant to Immunomodulators or Anti-TNF Therapy. ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02365649 [Accessed on October 05, 2021]
33 A Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Participants With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis (U-ACCOMPLISH). ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03653026 [Accessed on October 05, 2021]
34 A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Participants With Giant Cell Arteritis (SELECT-GCA). ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03725202 [Accessed on October 05, 2021]
35 A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Upadacitinib in Subjects With Takayasu Arteritis (TAK) (SELECT-TAK). ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04161898 [Accessed on October 05, 2021]
36 A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Upadacitinib in Subjects With Takayasu Arteritis (TAK) (SELECT-TAK). ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04161898 [Accessed on October 05, 2021]
