IMPROVE-IT 연구결과, 2014년 미국심장학회(AHA)에서 발표
MSD는 바이토린의 유효성을 평가하기 위한 임상시험인 IMPROVE-IT(IMProved Reduction of Outcomes: VYTORIN Efficacy International Trial) 연구결과, 일차 및 모든 이차 종료점을 충족했다고 18일 발표했다.
IMPROVE-IT 연구결과, LDL-콜레스테롤 저하제 바이토린®(성분명: 에제티미브/심바스타틴)을 복용한 환자들이 심바스타틴 단독요법으로 치료 받은 환자들보다 주요 심혈관계 사건(심혈관계 원인에 의한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 불안정성 협심증 혹은 무작위배정으로부터 최소 30일 후에 나타난 관상동맥 재개통술을 위한 재입원의 복합적 발생)을 유의하게 더 적게 경험한 것으로 나타났다.
이번 연구는 급성 관상동맥 증후군(ACS)이 있는 고위험환자 18,144명을 대상으로 진행됐으며, 2014년 미국심장학회(AHA) 에서 발표됐다.
스타틴계 약물로 치료를 받고 있거나 치료를 통해 LDL-콜레스테롤 수치가 낮게 유지되고 있는 고위험 환자군도 심혈관계 사건 발생 위험에 노출되어 있기 때문에, IMPROVE-IT 연구는 에제티미브를 스타틴계 약물에 추가해 LDL-C를 70 mg/dL 이하로 낮출 때 심혈관계 사건 발생률이 더 낮아지는지를 알아보기 위해 설계됐다.
연구 결과, 7년째에 바이토린을 복용한 환자 중 32.7%가 연구의 일차 종료점을 경험했고, 심바스타틴 단독요법군에서는 34.7%가 경험한 것으로 나타났다 (hazard ratio 0.936, p=0.016).
IMPROVE-IT 연구에서 비교된 두 치료군의 LDL-C 범위를 고려해볼 때 (1년째에 평균 LDL-C는 바이토린군이 53 mg/dL, 심바스타틴 군이 70 mg/dL), 바이토린 군이 스타틴 군에 비해 6.4%의 상대적인 위험 감소를 보인다는 결과는 이전에 시행된 스타틴계 약물 연구들을 근거로 추정됐던 치료 효과와 일치한다.
MSD는 IMPROVE-IT 연구 데이터를 미국 식품의약국(FDA, U.S. Food and Drug Administration)에 2015년 중반 제출해 바이토린과 이지트롤®(성분명: 에제티미브)에 대한 주요 심혈관계 사건 발생률 감소라는 새로운 적응증을 뒷받침할 계획이다.
현재 바이토린과 이지트롤은 고지혈증 환자에서 높아진 LDL-C 수치를 낮추기 위해 식이요법과 함께 사용되는 약물로 승인되어 있다.
이번 연구를 주재한 하버드 의과대학 유진 브라운발트(Eugene Braunwald) 박사와 듀크 대학 로버트 캘리프(Robert Califf) 박사는 "IMPROVE-IT 연구 결과 에제티미브를 스타틴계 약물에 추가했을 때, 스타틴계 약물을 단독으로 사용할 때보다 심혈관계 사건 발생률이 더 낮아진 것으로 나타났다"며 "이 결과는 비스타틴계 콜레스테롤 저하제에 관한 효과를 직접적으로 연구한 임상으로서는 최초이며, IMPROVE-IT 데이터는 LDL-C을 아주 낮은 수치까지 감소시키는 것에 대한 중요한 학술적 의문에 대해서도 답하고 있다"고 말했다.
IMPROVE-IT 연구, 매우 낮은 LDL-C 환자군 비교
IMPROVE-IT 연구에서 비교된 환자군의 LDL-C 수치는 매우 낮았다. 연구 1년째에 평균LDL-C 수치는 바이토린군에서53 mg/dL, 심바스타틴군에서 70mg/dL이었고 각 집단의 LDL-C 수치 차이는 17mg/dL이었다.
IMPROVE-IT 연구를 2005년 시작했을 당시, 급성 관상동맥 증후군 환자들 및 심혈관계 사건 발생 위험도가 매우 높은 것으로 사료되는 다른 그룹에 대해 미국에서 권고되는 선택적 LDL-C 목표 수치는 <70 mg/dL이었다. 이전에 실시한 스타틴계 약물에 대한 심혈관계 결과 연구들에서는 이처럼 낮은 LDL-C 수치에서 치료제가 비교된 바 없었다 (*아래 표 참고).
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표: 선정된 시험들에서 치료군간 LDL-C 비교 범위* | |||||
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연구 |
IDEAL (2005) |
TNT (2005) |
PROVE-IT(2004) |
A to Z(2004) |
IMPROVE-IT (2014) |
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LDL-C 비교 범위 (mg/dL)§ |
104vs.81 |
101vs.77 |
95vs.62 |
77vs.63 |
70vs.53 |
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*Blazing, et al. Am H J 2014; 168: 205-212. § 중위수로 표현되는 PROVE-IT 및 A to Z를 제외하고 모든 값들은 평균으로 표현됐다. | |||||
임상 시작 시점의 평균 LDL-C는 약 95 mg/dL였다. 임상 시작 시점 치료를 받은 적이 없는 환자(연구 피험자의 약 2/3)군의 평균 LDL-C는 101mg/dL이었고, 이전에 지질저하제 치료를 받았던 환자군의 평균 LDL-C는 80mg/dL이었다.
IMPROVE-IT 연구에서 나온 추가 유효성 및 안전성 결과
IMPROVE-IT 연구에 참여한 환자들은 처음에 바이토린(에제티미브/심바스타틴) 10/40 mg 혹은 심바스타틴 40 mg 치료군에 무작위 배정됐다.
이 환자들은 최대 9년 동안 추적 관찰되었고 중간 값(median)은 약 6년이었다. 목표로 한 심혈관계 질환 사건 발생 건수를 맞추는 형식으로 설계된 이번 연구에서 연구의 일차 종료점인 심혈관계 질환 발생이 5,314건 보고됐다.
일차 복합 종료점에 대한 유의한 결과 외에도 바이토린을 복용한 환자들은 심바스타틴 단독요법으로 치료를 받은 환자들에 비해 세 가지 이차 복합 종료점에서 아래와 같이 유의 감소 결과를 경험했다:
> 바이토린은 모든 원인에 의한 사망, 주요 관상동맥 질환, 비치명적 뇌졸중의 복합 종료점의 발생을 감소시켰다. 이 종료점을 경험한 환자는 바이토린군 38.7%와 심바스타틴 단독요법군 40.3%로 나타났다.(hazard ratio 0.948, p=0.034).
> 바이토린은 관상동맥 심질환(CHD)에 의한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 무작위 배정을 하고 최소 30일 이후에 발생한 경피적 관상동맥 중재술(PCI) 혹은 관상동맥 우회술(CABG)에 의한 긴급 관상동맥 재개통술의 복합 종료점의 발생을 감소시켰다. 이 종료점을 경험한 환자는 바이토린군 환자 17.5%, 심바스타틴 단독요법군 환자 18.9%로 나타났다.(hazard ratio 0.912, p=0.016).
> 바이토린은 심혈관계 원인에 의한 사망, 비치명적 MI, 문서로 기록된 입원이 필요한 불안정성 협심증, 무작위 배정을 하고 최소 30일 이후에 발생한 모든 혈관 재개통술(관상동맥과 비관상동맥 모두 포함), 비치명적 뇌졸중의 복합 종료점의 발생을 감소시켰다. 이 종료점을 경험한 환자는 바이토린군 34.5%, 심바스타틴 단독요법군 36.2%로 나타났다.(hazard ratio0.945, p=0.035).
근육병증 및 횡문근 융해증, 담낭 관련 이상반응, 간 효소 수치가 정상 상한치 (ULN)의 3배 이상으로 증가, 암 등 특별 관심 대상이 되는 이상반응은 치료군 간에 유의한 차이를 보이지 않았다.
IMPROVE-IT 연구로부터 나온 안전성 관련 소견은 에제티미브의 현 제품설명서 내용과 대체로 일치했다. 에제티미브/심바스타틴 복합제군 9,067명의 환자들과 심바스타틴 단독요법군 9,077명의 환자들 중에서 근육병증은 환자의 각각0.2% 및 0.1%에서 보고되었다. 횡문근 융해증은 각각 0.1% 및 0.2%, 담낭 관련 이상반응은 3.1% 및 3.5%, 담낭절제술은 1.5% 및 1.5%, 알라닌 아미노 트랜스페라제 (ALT) 및/혹은 아스파테이트 트랜스아미나제 (AST) 수치 증가는 (ULN의 세 배 이상까지 증가, 연속) 2.5% 및 2.3%에서 보고되었다.
7년 이상 기간에서 암은 두 치료군 모두에서 환자의 10.2%에서 보고됐다.
MSD 연구소 소장인 로저 박사(Dr. Roger Perlmutter)는 "우리는 IMPROVE-IT 연구가 LDL-C 수치와 심혈관계 질환 발생 위험도 사이의 관련성에 대한 증거에 중요한 과학적 기여를 한다고 믿는다."며 "본 연구를 진행해주신 하버드 대학과 듀크 대학, 펠로우 연구자들, 그리고 본 연구에 참여해준 전 세계 연구자 및 환자분들의 협조와 노력에 깊은 감사를 드린다"고 말했다.
IMPROVE-IT 연구는 불안정성 협심증(UA), 비 ST 분절 상승 급성 심근경색(NSTEMI), ST 분절 상승 급성 심근경색 (STEMI)을 포함하는 급성 관상동맥 증후군(ACS)이 있는 고위험 환자들 18,144명을 대상으로 한 전세계, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 활성 대조군 임상이다.
본 연구에서는 심바스타틴 단독요법군 환자들에 비해 에제티미브/심바스타틴 복합제(바이토린)로 치료 받는 환자들을 대상으로 심혈관계 원인에 의한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, ACS로 인한 재입원 혹은 관상동맥 재개통술(초기 사건이 발생하고 30일 이상 후에 나타남)의 복합적 발생으로 측정되는 주요 심혈관계 사건의 발생률을 평가했다.
본 임상에 참여한 모든 환자들은 에제티미브/심바스타틴 10/40mg 혹은 심바스타틴 40mg 용량으로 치료를 시작했다. 2011년에 시험계획서를 수정하기 전에는, 연이어 측정한 LDL-C 수치가 79mg/dL을 넘을 경우, 그 용량을 에제티미브/심바스타틴 10/80mg 혹은 심바스타틴 80 mg으로 적정할 수 있었다.
연구에는 ACS로 입원한지 10일 이내인 환자 중, 시험계획서에 정의한 충분한 위험이 있으면서, 지질 저하제 치료를 받은 적이 없는 경우 초기 LDL-C 수치가 ≤125mg/dL인 환자, 그리고 이전에 심바스타틴 40mg/dl 보다 효능이 더 크지 않은 것으로 확인된 지질 저하제를 처방 받은 경우 초기 LDL-C 수치가 <100 mg/dL인 환자들이 등록됐다.
이러한 LDL-C 등록 한계 기준은 심바스타틴 단독 요법 군에서 Adult Treatment Panel (ATP: 성인의 혈중 지방 농도를 어떻게 판단할 것인지에 대한 기준) III 지침의 2004년도 업데이트에서 권고한 선택적 목표치인 LDL-c 70mg/dL 미만에 합리적으로 도달할 수 있는 수치로 디자인되었다.
