식품의약품안전처 허가로 재발 환자 많은 난소암에서 새로운 치료 옵션 제공1,[2]
재발성 난소암 표적치료제 최초 전체생존기간 연장 가능성 보여
무진행생존기간, 객관적반응률도 유의하게 개선[3]
㈜한국로슈(대표이사:매트 사우스, Matt Sause)는 자사의 난소암 표적치료제 아바스틴(성분명:베바시주맙)이 5월 2일 식품의약품안전처(이하 식약처)로부터 백금계 약물에 감수성이 있는(platinum-sensitive) 난소암 환자의 2차 치료를 위한 카보플라틴 및 파클리탁셀과의 병용 요법으로 적응증을 추가 획득했다고 밝혔다.1
식약처 허가 사항에 따르면 아바스틴은 백금계 약물에 감수성이 있는 상피성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암 환자의 첫 번째 재발 시 이전에 아바스틴 또는 다른 VEGF 저해제 또는 VEGF 수용체-표적치료제를 투여한 적이 없는 경우에 한해 카보플라틴, 젬시타빈과 병용 투여할 수 있었다.1 새로운 적응증이 추가되면서 아바스틴은 이전의 아바스틴 투여 경험에 관계 없이 카보플라틴, 파클리탁셀과 함께 6~8주기까지 병용 투여할 수 있게 됐으며, 이후에는 질병의 진행이 있을 때까지 아바스틴을 단독으로 투여한다.1
난소암은 저출산, 고령화의 영향으로 유병 인구가 증가하고 있는 대표적인 여성암이다.[4],[5] 최근 발표된 국가 통계 자료에 따르면 2014년 신규 발생 난소암 환자는 2,413명으로 여성암 중 10위다.5 진단 당시 3기 이상으로 나타나는 경우가 많고 재발 가능성이 높은데,2,4 ‘백금계 약물을 포함한 선행 항암 치료에 부분관해 이상의 반응을 보이고 최소 6개월이 지나서 재발된 경우(백금계 감수성)’와 ‘백금 치료에 실패해 6개월 이내 재발한 경우(백금계 저항성, platinum-resistant)’를 구분해 치료제를 결정한다.4
아바스틴은 신생혈관생성인자(VEGF)를 표적해 암세포의 성장과 전이를 억제하는 표적치료제로[6] 난소암을 포함해 7가지 암질환에서 허가를 받았다.1 특히 진행성 난소암의 모든 치료 단계에서 효능 및 안전성에서 긍정적인 결과를 보였다.[7],[8],[9] 아바스틴은 이번 적응증 확대를 통해 백금계 감수성 재발 난소암 표적치료제 중 최초로 전체생존기간 연장의 긍정적 가능성을 확인한 치료 옵션이 됐다.3 또한 1차 치료에서 아바스틴으로 치료 받은 경험이 있는 백금계 감수성 난소암 환자도 2차 치료에서 다시 아바스틴을 쓸 수 있게 됐다.3
이번 적응증 확대는 아바스틴의 효과와 안전성을 확인한 3상 임상 연구인 GOG-0213을 근거로 진행됐다.3 GOG-0213은 미국, 일본, 한국의 백금계 약물에 감수성이 있는 재발성 난소암 환자 674명을 대상으로 진행됐으며, 이 중 10%는 1차 치료에서 아바스틴 또는 VEGF 저해제를 투여한 경험이 있었다.3 항암화학요법 단독 투여군과 아바스틴 병용 투여군을 무작위 대조 비교한 결과 아바스틴은 1차 연구 지표인 전체생존기간 연장의 가능성을 확인했다.3 아바스틴 병용 투여군의 전체생존기간의 중앙값은 42.2개월로 대조군(37.3개월)보다 약 5개월 연장됐다(HR=0.829, 95% CI: 0.683-1.005, p=0.056 / adjusted HR=0.823, 95%CI: 0.680-0.996, p=0.0447*).3
*층화 인자(stratification factor)인 지속 무치료 기간(duration of treatment free-interval)의 확인 방법에 따라 HR(Hazard Ratio, 위험비)에 차이가 있으며, 1차 임상 목표의 분석법에서 통계적 유의성이 나타난 것은 아니다.
2차 연구 지표인 무진행생존기간과 객관적반응률도 임상적 유효성이 확인됐다.3 아바스틴 병용 투여군의 무진행생존기간의 중앙값은 13.8개월로 대조군(10.4개월) 대비 3.4개월의 차이를 보였고(HR=0.628, 95% CI: 0.534-0.739, p<0.0001), 객관적반응률은 아바스틴 병용 투여군이 78%, 대조군이 59%로 19% 증가했다(p<0.0001).3 아바스틴 투여와 관련 있는 3 또는 4등급 이상반응은 고혈압, 피로, 호중구감소증, 단백뇨, 복통 등이었다.3 5등급 이상반응은 아바스틴 병용 투여군과 단독 투여군이 2% 이상 차이나지 않았다.3
㈜한국로슈 매트 사우스 대표는 “이번 아바스틴 적응증 확대를 통해 새로운 치료 옵션으로 더 많은 한국의 재발성 난소암 여성 환자들에게 전체생존기간 연장이 가능한 치료 옵션을 추가할 수 있게 돼 기쁘게 생각한다3”며, “50여년 전 항암제 개발을 시작한 로슈가 최고의 인재들과 수많은 R&D 투자를 통해 온콜로지(Oncology) 리더로 성장할 수 있었듯 앞으로도 항암제 혁신을 선도하며 이를 신속하게 국내 환자들에게 공급함으로써 한국 사회의 보건의료 성장에 기여하겠다”고 밝혔다.
GOG-0213 임상연구에 대하여3
GOG-0213 임상은 국립암연구소(NCI, National Cancer Institute)와 제넨텍(Genentech)의 후원을 받고 부인종양학그룹(GOG, Gynecologic Oncology Group)에서 백금계약물에 감수성이 있는 재발성난소암환자 674명을 대상으로 진행한 다기관, 무작위, 오픈라벨, 3상연구다. 이전 임상(OCEANS)과 달리 1차치료에서 아바스틴을 투여한 경험이 있는 환자 67명(10%)이 포함됐다. GOG-0213 임상연구를 통해 항암화학요법(카보플라틴+파클리탁셀) 단독사용 대비 아바스틴병용요법(아바스틴+카보플라틴+파클리탁셀)의 유효성이 확인됐다.
연구에 참여한 환자들은 아바스틴 병용요법을3 주간격으로 6~8 주기동안 투여받은 후 아바스틴 단독으로 질병이 진행되거나 수용불가능한 독성이 발생할 때까지 유지요법으로 투여받았다. 1차 연구지표(primary endpoint)는 전체생존기간(OS, Overall Survival), 2차 연구지표(secondary endopoint)는 무진행생존기간(PFS, Progression Free Survival), 객관적반응률(ORR, Objective Response Rate) 등이었다. 주요 임상결과는 아래와 같다.
- 아바스틴병용투여군(아바스틴+카보플라틴+파클리탁셀)의 전체생존기간(OS)의 중앙값은 42.2개월로 항암화학요법 단독투여군(카보플라틴+파클리탁셀)의 37.3개월 대비 약5개월의 개선효과가 있음을 확인했다(HR=0.829, 95% CI: 0.683-1.005, p=0.056 / adjusted HR=0.823, 95%CI: 0.680-0.996, p=0.0447*).
*층화인자(stratification factor)인 지속무치료기간(duration of treatment free-interval)의 HR(Hazard Ratio, 위험비)에 차이가 있으며, 1차임상목표의 분석법에서 통계적유의성이 나타난 것은 아니다.
- 아바스틴 병용투여군의 무진행생존기간(PFS)의 중앙값은 13.8개월로 항암화학요법 단독투여군의 10.4개월대비 3.4개월연장했다(HR=0.628, 95% CI: 0.534-0.739, p<0.0001). 객관적반응률(ORR)은 아바스틴 병용투여군이 78%로 대조군의 59%보다19% 증가했다(p<0.0001).
- 아바스틴을 병용투여했을 때 3 또는 4등급 이상반응(고혈압, 피로, 호중구감소증, 단백뇨, 복통, 저나트륨혈증, 두통, 극단적고통) 발생률은 대조군보다 더 높게 나타났다(2% 이상). 5등급 이상 반응은 아바스틴 병용투여군과 단독투여군이 2% 이상 차이나지 않았다.
References
1 식품의약품안전처>의약품/화장품전자민원창구>정보마당>의약품등정보>제품정보>아바스틴 (https://ezdrug.mfds.go.kr/) accessed on 11 May 2017
2 Hennessy BT, Coleman RL, Markman M., “Ovarian Cancer”, Lancet. 2009 Oct 17;374(9698):1371-82. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61338-6. Epub 2009 Sep 28
3 Lancet Oncol. 2017 Apr 21. pii: S1470-2045(17)30279-6
4 국가암정보센터>내가알고싶은암>암의종류>난소상피암
5 보건복지부보도자료, ‘전국민암발생률 3년연속감소’, 2016.12.19
6 국가암정보센터>내가알고싶은암>치료>항암화학요법>항암화학요법의이해>표적치료제
7 Robert A. Burger, et al. N Engl J Med 2011;365:2473-83.
8 Carol Aghajanian, et al. Journal of Clinical Oncology 2012;30:2039-2045.
9 Eric Pujade-Lauraine, et al. Journal of Clinical Oncology 2014;32(13):1302-8.
10 Timothy J. Perren et al., “ A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer”, N Engl J Med 2011;365:2484-96.
11 Bernd C. Schmid, MD, Martin K. Oehler, MD, PhD, “Improvements in Progression-Free and Overall Survival Due to the Use of Anti-Angiogenic Agents in Gynecologic Cancers”, Curr. Treat. Options in Oncol. (2015) 16: 2, Gynecologic Cancers
12 Krishnansu S. Tewari, et al., “Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer”, N Engl J Med 2014;370:734-43.
13 James S. Ferriss, et al., “Ascites predicts treatment benefit of bevacizumab in front-line therapy of advanced epithelial ovarian, fallopian tube and peritoneal cancers: An NRG Oncology/GOG study”, Gynecologic Oncology 2015 Oct;139(1):17-22.
14 Amit M Oza, et al., “Standard chemotherapy with or without bevacizumab forwomen with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7):overall survival results of a phase 3 randomised trial”, Lancet Oncology 2015 Aug;16(8):928-36.
15 Randall L, Burger R, Nguyen H, et al. Poster presented at the Society for Gynecologic Oncology Annual Meeting on Women's Cancer;March 9-12,2013, Los Angels, CA, USA.P287 (Exploratory post-hoc analysis).
