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트루리시티, 폭넓은 제 2형 당뇨병 환자 대상 주요심혈관질환 발생 유의하게 감소

6월 9일 ADA, 제 79차 연례학술대회
'Lancet'에 게재

- REWIND 연구 결과, 심혈관계 질환의 유무와 상관없이 일관된 효과 보여



릴리의 주 1회 투여하는 GLP-1 유사체 트루리시티(성분명: 둘라글루타이드)의 주요 심혈관계 질환에 대한 효과를 알아보기 위한 REWIND 임상 연구의 전체 연구 결과가 발표됐다. 

연구 결과, 비치명적 심근경색(심장마비), 비치명적 뇌졸중, 심혈관계 질환 사망을 포함한 복합 평가 변수인 주요심혈관질환(MACE)이 유의하게 12% 감소한 것으로 나타났다.1 REWIND 연구 결과, 주요심혈관질환(MACE 3)에 대한 이러한 효과는 환자의 심혈관계 질환의 유무와 상관없이 나타났다.1

이러한 심혈관계 위험 감소 효과는 임상이 진행되는 기간 동안 지속되었다.[i] 기대를 모았던 트루리시티의 REWIND 임상 결과는, 현지 시간 6월  9일 미국당뇨병학회(ADA; American Diabetes Association)의 제 79차 연례학술대회를 통해 발표되었으며, 동시에 국제학술지 란셋(Lancet)에 게재됐다.1

REWIND는 GLP-1 유사체 계열 가운데 최장 기간 (중앙값 5.4년) 동안 진행된 심혈관계 결과 연구로, 임상참여자의 다수가 심혈관계 질환을 동반하지 않은 환자로 구성된 당뇨병 심혈관계 결과 임상이다. 임상 참여자 중 심혈관계 위험 인자는 보유했으나, 심혈관계 질환 확진 병력이 있는 환자는 31%에 불과했다. 또한 이 연구는 현재까지 진행된 당뇨병 심혈관계(CV) 결과 연구 가운데 베이스라인 기준 당화혈색소 중앙값이 가장 낮은 연구(7.2%)이며, 환자군의 성비에 있어서도 남성 53.7%, 여성 46.3%로 균형을 이뤘다.1 이러한 환자군의 구성은 실제 의료 현장에서의 제 2형 당뇨병 환자들의 전형이 더욱 잘 반영된 결과이다.[ii] 

REWIND 임상의 책임 연구자인 허첼 거스타인(Hertzel Gerstein) 박사(캐나다 맥마스터 대학교 의과대학 교수 및 해밀턴 병원(Hamilton Health Sciences)의 인구 건강 연구소(Population Health Institute) 부소장)는  “둘라글루타이드는 심혈관계 위험 인자는 있으나 심혈관계 질환 확진 병력이 없는 환자가 다수 포함된 환자군에서 유의미하게 주요심혈관질환(MACE3)의 발생을 감소시킨 최초의 제 2형 당뇨병 치료제”라며, “REWIND 결과는 제 2형 당뇨병 치료에 있어 둘라글루타이드를 병용 투여할 경우 폭넓은 환자들에게 치료 이점이 있음을 시사한다”고 말했다.

REWIND 연구는 제 2형 성인 당뇨병 환자 9,901명을 대상으로 주요심혈관질환 3 (MACE3: 비치명적 심근경색(심장마비), 비치명적 뇌졸중, 심혈관계 질환 사망) 위험에 대한 트루리시티 1.5mg의 효과를 위약과 비교 평가하기 위한 것으로 두 투여군 모두 표준 요법과 병용하는 방식으로 진행됐다. 트루리시티의 전반적인 위험 감소 효과는 다음과 같으며, 아래 하위집단에서 일관되게 나타났다. (HR=0.88, 95% CI: 0.79-0.99) 

• 심혈관계 질환이 있는 환자: HR=0.87, 95% CI: 0.74-1.02;
• 심혈관계 질환이 없는 환자: HR=0.87, 95% CI: 0.74-1.02;
• 베이스라인 기준 A1C가 7.2% 이상 환자: HR=0.86, 95% CI: 0.74-1.00;
• 베이스라인 기준 A1C가 7.2% 미만 환자: HR=0.90, 95% CI: 0.76-1.06;
• 여성: HR=0.85, 95% CI: 0.71-1.02; 
• 남성: HR=0.90, 95% CI: 0.79-1.04.

 

트루리시티는 비치명적 심근경색(심장마비)(HR=0.96, 95% CI: 0.79-1.16), 비치명적 뇌졸중(HR=0.76, 95% CI: 0.61-0.95), 심혈관계 질환 사망(HR=0.91, 95% CI: 0.78-1.06)을 포함하는 주요심혈관질환(MACE 3)의 감소에 있어 유의미한 효과를 보였다. 트루리시티는 추가적으로 신부전 결과로 복합군으로 특정된 미세 혈관 결과(HR=0.87, 95% CI: 0.79-0.95)에서도 감소 효과를 보였다.1 신부전 결과 분석은 트루리시티를 통한 장기적인 치료가 제 2형 당뇨병 환자의 신부전 질환의 진행 감소와 상관관계가 있음을 시사한다.[iii]

REWIND 연구는 심혈관계 결과를 장기간 추적 평가하는 것 외에도 트루리시티의 당뇨병 치료 효과에 대한 근거를 추가적으로 제시하고 있다. 트루리시티는 베이스라인 기준 중앙값 7.2%였던 당화혈색소 수치(A1C)를 위약 대비 감소시키는 것으로 나타났다. (A1C: -0.46 % [트루리시티 투여군], +0.16 % [위약군]; 체중: -2.95 kg [트루리시티 투여군], -1.49 kg [위약군]).1

트루리시티의 안전성 프로파일은 GLP-1 유사체 계열의 다른 제제와 유사한 수준으로 나타났다. 트루리시티 치료를 중단하게 된 가장 흔한 이상반응은 위장관계 증상이었다.1

릴리의 인크레틴 계열 글로벌 개발 리더인 브래드 우드워드(Brad Woodward) 박사는 “트루리시티는 주 1회 투여로 제 2형 당뇨병 환자의 혈당 목표 달성에 도움을 주는 것으로 이미 잘 알려져 있다”며, “릴리의 랜드마크 연구인 REWIND 임상의 상세 결과는 보다 제 2형 당뇨병 환자들을 대표하는 인구 집단에서 심혈관계 이점을 확인했으며, 이 데이터는 트루리시티가 장기간 혈당과 심혈관계 위험의 관리 결과를 향상시키는데 의사와 제 2형 당뇨병 환자에게 도움을 줄 수 있음을 시사한다”고 덧붙였다.

한편, REWIND 결과는 미국과 유럽의 규제 당국에 제출돼 심사 중에 있다. 

 

REWIND 연구에 대하여1

REWIND(Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes)는 제 2형 성인 당뇨병 환자를 대상으로 진행된 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조 연구로, 주 1회 투여하는 글루카곤 유사 펩타이드 1 유사체(GLP-1 RA)인 트루리시티 1.5mg의 심혈관계 사건 효과를 위약과 비교 평가했다. 두 투여군 모두 (표준 요법에 대한 현지의 가이드라인에 따라) 기존 표준 요법과 병용해 평가했다. 1차 심혈관계 결과 평가 변수는 주요심혈관질환(MACE 3; 심혈관계 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중)의 최초 발생으로 정의했다. 2차 결과 평가 변수는 1차 복합 심혈관계 결과의 각 요소, 망막 또는 신장 질환으로 구성된 복합 임상 미세혈관 결과, 불안정 협심증으로 인한 입원, 입원이나 응급 진료를 요하는 심부전, 모든 원인에 의한 사망 등이 포함됐다. 임상에 참여한 한국을 포함한 24개국 9901명의 당뇨병 유병 기간 평균은 10년이며 베이스라인 기준 A1C 중앙값은 7.2%였다. 참여자는 모두 심혈관계 위험 인자가 있었으나 심혈관계 질환 확진 병력이 있는 환자는 31%에 불과했다. REWIND 연구에서는 기존에 존재하는 환자의 심혈관계 질환을 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 불안정 협심증, 동맥 재개통술(관상동맥, 경동맥, 말초동맥), 허혈 관련 사건(영상 검사에 의한 불안정 협심증 또는 심근허혈, 또는 경피적 관상동맥 중재술의 필요)으로 인한 입원 이력(또는 확진된)이나 이전에 심근허혈 이력이 있는 상태로 정의했다.

REWIND 임상은 국제적 규모, 참가자 중 여성의 높은 비율, 심혈관계 질환 확진 병력이 없는 환자의 높은 비율, 베이스라인 기준 A1C 평균이 낮은 참가자의 포함이라는 측면에서 전세계의 실제 진료 현장에서 볼 수 있는 전형적인 제 2형 당뇨병 환자들과 직접적인 관련이 있음을 시사한다.

 


References
1 Gerstein HC, Colhoun HM, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet. 2019. S0140-6736(19)31149-3. Retrieved from https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31149-3/fulltext.
2 Boye KS, Riddle MC, Gerstein HC, et al. Generalizability of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Cardiovascular Outcome Trials to the Overall Type 2 Diabetes Population in the United States. Diabetes ObesMetab 2019.
3  Gerstein HC, Colhoun HM, et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. 2019. S0140-6736(19)31150. Retrieved from: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31150-X/fulltext. 
4 Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8)2159-2167.
5 Giorgino F, et al. Diabetes. 2015;38(12)2241-2249.
6 Umpierrez et al. Diabetes Care 2014;37(8)2168-2176.
7 Blonde L, et al. Lancet. 2015;385(9982)2057-2066.
8 Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8)2149-2158.
9  Dungan et al. Lancet. 2014;384(9951)1349-1357.
10 Pozzilli P, et al. Diabetes ObesMetab. 2017 Mar 14
11 Matfin G, et al. Safe and Effective Use of the Once Weekly Dulaglutide Single-Dose Pen in Injection-Naïve Patients With Type 2 Diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2015;9(5):1071-1079.
12 식품의약품안전처, 의약품통합정보시스템, 의약품상세정보, 트루리시티 (https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=201503164 accessed on 7. June. 2019)
15 "Pharma Trend 2015: Verleihung „GoldeneTablette." GoldeneTablette. N.p., 08 Sept. 2015. Web. 02 Nov. 2015https://goldenetablette.de/pharma-trend-2015
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