한국다케다제약의 크론병∙궤양성대장염 치료제 ‘킨텔레스’가 발매 2주년을 맞아 8월 29일 오후 3시에 ‘킨텔레스 미디어 에듀케이션’을 진행했다.
한국다케다제약은 국내 염증성장질환(IBD) 환자(크론병∙궤양성대장염)가 꾸준히 증가하고 있는 가운데, 크론병과 궤양성대장염 치료에 있어 조직학적 관해 도달 및 유지의 중요성과 킨텔레스의 임상적 가치에 대해 소개하였다.
이번 미디어 에듀케이션에서는 VARSITY 연구를 이끈 스테판 슈라이버 교수(Prof. Stefan Schreiber)가 조직학적 관해 등 염증성장질환 극복을 향한 지금까지의 연구 성과를 공유하였다.
염증성장질환인 크론병과 궤양성대장염은 장의 염증이 호전과 재발을 반복, 일상생활이 불가능할 정도로 심한 복통과 설사 등을 초래하는 병으로, 발병원인은 아직 정확히 밝혀지지 않았다.
환자가 일상적인 생활을 지속하기 위해선 질환의 증상이 일정수준 이하로 가라앉는 ‘관해기’를 최대한 오래 유지하는 것이 중요하다.1
그동안은 임상적관해(Clinical remission)나 탈-스테로이드관해(Steroid-free remission)*를 목표로 해왔지만, 최근 국내외에서는 장점막치유(Mucosal healing)** 혹은 더나아가 전층치유(Transmuralhealing)*** 등 조직관해(Histologic remission)를 목표로 해야한다는 목소리가 커지고 있다.
* 탈-스테로이드관해(Steroid-free remission) : 제0주에 스테로이드를 투여받고 있던 환자가 스테로이드 치료없이 임상적 관해에 도달한 경우
** 점막치유(Mucosal healing) : 내시경검사에서 모든 점막의 염증이 소실된 상태
***전층치유(Transmuralhealing) : 점막외에 전층의 염증이 소실된 상태
이러한 상황에서 장에만 선택적으로 작용하는 항인테그린제제인 ‘킨텔레스’는 효과적인 장점막치유 효과를 보인 대표적인 생물학제제로 관심을 받고있다.
증상의 악화와 재발이 반복되는 크론병과 궤양성대장염1, 국내에선 젊은 환자 비중 높아4
진단후 10년 환자를 관찰한 진행된 코호트연구 결과에 따르면 크론병 환자와 궤양성대장염 환자의 절반은 치료에도 불구하고 만성적으로 증상이 지속되거나 재발, 악화된 것으로 나타났다.5,6
또 다른 코호트연구결과, 크론병은 증상의 소실(임상적 관해)을 일차목표로 치료를 하더라도 시간이 지남에 따라 상당수의 환자들이 협착성 또는 관통형 질환으로 진행하여 이로 인한 합병증으로 수술을 받는 것으로 알려졌다.7
이처럼 지속적으로 증상재발과 장손상이 일어나는 염증성장질환은 최근 아시아등지에서의 환자수가 늘어나는 추세다.8 국내의 경우 2018년 기준 궤양성대장염 환자는 43,859명, 크론병 환자는 22,408명으로 매년 증가해왔다.4 특히 사회활동이 활발한 20~30대의 환자의 비중이 커 사회경제적으로도 영향을 끼칠 것으로 예상되고 있다.4
장점막치유, 염증성장질환 환자의 예후에 큰 영향끼쳐9,10
염증성장질환 치료에 있어 주목받고 있는 새로운 목표인 ‘점막치유(Mucosal healing)’는 내시경검사에서 모든 점막의 염증이 소실되고, 궤양이 없는 경우를 의미하며 염증성장질환의 중요한 치료목표로 여겨지고 있다.2
한 메타분석에 따르면 궤양성대장염 환자에서 치료시작 후 첫 내시경검사에서 점막치유를 달성한 경우 증상이 없는 임상적관해(Clinical remission) 상태가 오래 유지되는 것으로 나타났다.
또 다른 연구에서도 점막치유를 달성한 크론병 환자들을 장기간 관찰결과 주요 복부수술을 받는 비율이 낮은 것으로 나타나, 점막치유는 중요한 치료목표로 주목받고 있다.
킨텔레스, ‘장기적인 관해’와 ‘장점막 치유’ 두가지 목표에 부합
2000년대에 들어서며 염증성장질환에 대한 다양한 생물학제제가 등장함에 따라 환자의 삶의 질은 개선되어 왔다. 하지만 TNF-α 억제제에서는 초기무반응이나 이차반응소실 기전상의 특징으로 인한 전신면역억제작용, 기회감염 등의 한계가 존재하기도 했다.
크론병과 궤양성대장염에 있어 최초의 인테그린 억제기전의 생물학적제제인 킨텔레스(성분명: 베돌리주맙)는 장염증을 유발하는 염증세포(백혈구) 표면의 α4β7 인테그린과 결합, 염증세포의 장유입을 차단하고, 장에만 선택적으로 작용한다는 기전상의 차이가 있다.
중등도 및 중증성인 크론병 환자를 대상으로 한 킨텔레스의 임상연구에 따르면 유지요법 6개월째에 20%, 12개월째에 63%가 점막치유를 보였다. 또한 중등도 이상의 활성 크론병 환자를 대상으로 진행된 전향적 3b상임상연구인 VERSIFY에서는 26주 시점에서 크론병 환자(N=101) 15%가 완전점막치유를 보였으며, 12%는 내시경적 관해 효과를 보였다.3,†
† TNF-α 억제제치료에 실패한 환자군(N=55)에서는 완전점막치유를 보인 환자는 7%, 내시경적관해를보인환자는6% 였다.
한편, 자기공명영상(MRE: Magnetic Resonance Enterography)을 이용해 크론병의 전층치유(Transmural healing)를 평가한 VERSIFY의 하위분석 연구에서는 베돌리주맙 치료 후 26주 시점에서 전체환자(N=32)의 22%가, 52주차에는 38%가 MaRIA score 7점 미만*에 도달했다.‡
* MaRIA score
자기공명영상(MRE)을 기반으로 한 정량적 질환활성도 평가기준.
7점 미만인 경우 질병이 진행중이 아닌 것으로 판단한다.
‡TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자군 (N=12)에서는 베돌리주 맙치료 후 26주 시점에서는 17%, 52주차에서는 0%가 MaRIA Score 7점 미만에 도달했다.
TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자군에 대한 결과
킨텔레스 임상시험은 TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자뿐만 아니라 생물학제제를 처음 쓰는 환자가 포함되었지만, 국내에서 적응증은 다른 나라와 다르게 TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자에 대해서 사용하도록 허가 받음. 따라서 원래 임상시험은 TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자만을 대상으로 분석하기 위해 충분한 표본 수를 포함하도록 디자인된 것은 아님.
이외에도 베돌리주맙은 크론병, 궤양성대장염 환자를 대상으로 한 장기안전성 임상연구인 GEMINI LTS 를 통해 152주까지의 임상적 관해유지를 포함한 장기적인 효과를 확인하기도 했다.16,17
TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자군에 대한 결과
킨텔레스 임상시험은 TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자뿐만 아니라 생물학제제를 처음 쓰는 환자가 포함되었지만, 국내에서 적응증은 다른 나라와 다르게 TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자에 대해서 사용하도록 허가 받음. 따라서 원래 임상시험은 TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자만을 대상으로 분석하기 위해 충분한 표본 수를 포함하도록 디자인된 것은 아님.
Summary
- 크론병과 궤양성대장염은 장에 매우 손상을 주는 질환임
- 50% 이상의 환자는 상당한 손상을 가져오는 재발을 경험하며, 이러한 재발이 일어나지 않도록 해야 함
- 가장 강력한 치료법조차도 30% 미만의 케이스에서만 질환관리가 가능함
- 더 나은 선택의 기준을 제공하기 위해서는 사용 가능한 치료법들간 비교연구가 필요함
- 베돌리주맙(킨텔레스)은 생물학제제 치료에 실패한 경우에도 임상적 관해뿐만 아니라 장점막치유 효과를 제공함
- 기존의 치료법을 재정비하는 것 외에도, 추가적인 효능과 치료선택에 방향성을 제시하는 바이오마커 전략을 위한 새로운 MoA가 필요함
References
1 고성준, 김지원.염증성장질환이란. 대한장연구학회. 2014. Available at: http://www.gut.or.kr/board/list.html?num=816&start=20&sort=top%20desc,thread%20desc,pos&code=ilban&key=&keyword=&cate=61 Accessed August 25, 2019
2 염증성장질환의치료목표. 대한장연구학회. 2018 Available at: http://www.gut.or.kr/board/list.html?num=1194&start=10&sort=top%20desc,num%20desc&code=ilban&key=&keyword= Accessed August 25, 2019
3 Danese S et al. Endoscopic, radiologic, and histologic healing with vedolizumab in patients with active Crohn's disease.Gastroenterology.2019 Jul 4.pii: S0016-5085(19)41080-9. doi: 10.1053/j.gastro.2019.06.038. [Epub ahead of print]
4 보건의료빅데이터개방시스템, 국민관심질병통계, 궤양성대장염및크론병,입원/외래별. 건강보험심사평가원, 2018. Available at: http://opendata.hira.or.kr/op/opc/olapMfrnIntrsIlnsInfo.do Accessed August 25, 2019
5 Solberg IC et al. Clinical course in Crohn's disease: results of a Norwegian population-based ten-year follow-up study.Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Dec;5(12):1430-8.
6 Solberg IC et al. Clinical course during the first 10 years of ulcerative colitis: results from a population-based inception cohort (IBSEN Study).Scand J Gastroenterol. 2009;44(4):431-40.
7 Cosnes J et al. Long-term evolution of disease behavior of Crohn's disease.Inflamm Bowel Dis. 2002 Jul;8(4):244-50.
8 Kaplan GG, Ng SC. Understanding and Preventing the Global Increase of Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. 2017 Feb;152(2):313-321.e2.
9 Shah SC, et al. Mucosal Healing Is Associated With Improved Long-term Outcomes of Patients With Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43:317-333
10 Schnitzler F, et al., Mucosal healing predicts long-term outcome of maintenance therapy with infliximab in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2009;15:1295-301
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16 Loftus EV Jr et al., Long-term Efficacy of Vedolizumab for Ulcerative Colitis.J Crohns Colitis. 2017;11(4):400-411
17 Vermeire S et al. Long-term Efficacy of Vedolizumab for Crohn's Disease.J Crohns Colitis. 2017 Apr 1;11(4):412-424.
