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제약바이오

옵디보 단독요법, ATTRACTION-3/Checkmate-473 결과 발표

9월 30일 스페인 바르셀로나 ESMO 2019



옵디보 단독요법, 화학요법 대비 사망 위험을 23% 줄이고 전체생존기간 중앙값을 2.5개월 연장




한국오노약품공업(대표이사: 양민열)과 한국BMS제약(대표이사: 김진영)은 지난 9월 30일 스페인 바르셀로나에서 열린 2019 유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO)에서  절제가 불가능한 진행성 또는 재발성 식도암 환자 중 플루오로피리미딘-백금 기반 항암화학요법 병용 치료에 저항성을 보인 환자를 대상으로 옵디보와 화학요법(도세탁셀 또는 파클리탁셀)을 비교 평가한 3상 임상연구 ATTRACTION-3/Checkmate-473의 결과를 발표했다고 밝혔다.

연구 결과, 옵디보는 화학요법 대비 1차 유효성 평가지수(primary endpoint)인 전체생존기간(overall survival, OS)을 유의하게 연장시키는 동시에 사망 위험을 23% 줄이고(HR 0.77; 95% CI: 0.62 -0.96; p=0.019), 전체생존기간 중앙값(median OS)을 2.5개월 연장시킨 것으로 나타났다[10.9개월(95% CI: 9.2- 13.3) vs. 8.4개월(95% CI: 7.2-9.9)]. 

본 임상연구에서 옵디보의 12개월 생존율(12-month OS rate)과 18개월 생존율(18-month OS rate)은  각각 47%(95% CI: 40-54), 31%(95% CI: 24-37)로, 화학요법의 34%(95% CI: 28-41), 21%(95% CI: 15-27) 보다 높았다. 이러한 옵디보의 생존 개선 효과는 PD-L1 발현율과 관계없이 나타났다. 또한, 본 임상연구의 환자보고성과(patient-reported outcomes, PROs)에 대한 탐색적 분석(exploratory analysis) 결과, 옵디보는 화학요법 대비 삶의 질을 전반적으로 유의하게 개선시킨 것으로 나타났다. 

두 환자군의 객관적반응율(objective response rate, ORR)은 옵디보에서 19%(95% CI: 14-26)였고, 화학요법에서 22%(95% CI: 15-29)였다. 하지만, 본 연구에서 옵디보의 반응지속기간 중간값(median duration of response, median DoR)은 화학요법 대비 높은 것으로 나타났다[6.9 개월 (95% CI: 5.4-11.1)] vs. 3.9 개월 (95% CI: 2.8-4.2)]. 데이터 컷오프 시점에서 옵디보 투여군 중 7명의 환자와 화학요법 투여군 중 2명의 환자가 계속 반응을 보였다. 아울러 본 임상연구의 전체 위험비(hazard ratio, HR)는 1.08로, 이는 옵디보와 화학요법은 무진행생존기간(progression free survival, PFS)에서 유의한 차이가 없음을 시사한다(95% CI: 0.87-1.34). 

한편, ATTRACTION-3/Checkmate-473의 결과는 발표와 동시에 란셋 온콜로지(The Lancet Oncology)에도 게재됐다.



ATTRACTION-3/Checkmate-473 임상 연구자며 2019 유럽종양학회 프레지덴셜 심포시엄(Presidential Symposium)에서 해당 연구 결과를 구두 발표한 연세암병원 종양내과 조병철 교수는 “이번 연구에서 옵디보는 기존의 세포 독성 항암제에 비해 의미 있는 생존기간 향상과 우수한 안전성을 보였다. 또한, 유의한 삶의 질 향상도 관찰됐다”며, “이는 면역항암제가 진행성 식도암의 2차 치료제로서 PD-L1 발현율과 관계없이 생존율 향상을 보여준 최초의 대규모 3상연구 결과로, 식도암으로 고통 받는 많은 환자들에게 큰 의미가 있다”고 말했다.

BMS의 소화기암 개발 책임자 이안 왁스만(Ian M. Waxman) 박사는 “이러한 결과들은 진행성 식도암 환자들이 일반적으로 예후가 좋지 않다는 점에서 매우 유의한 결과이며, 특히 옵디보의 생존 개선 효과가 PD-L1 발현율과 관계없이 유의하게 나타났다는 점에서 중요하다”며, “이러한 종양 유형에서 중요한 진전이 이루어지는 것을 보게 되어 고무적이며, 소화기 종양에 대한 우리의 연구 활동을 확장해 나가기를 기대하고 있다”고 말했다. 

한편, 이번 임상연구에서 옵디보의 치료 관련 이상반응(treatment related adverse events, TRAEs)은 화학요법 대비 적게 나타났다. 모든 등급의 치료 관련 이상반응의 경우, 옵디보가 66%, 화학요법이 95%였다. 아울러 3등급 또는 4등급의 치료 관련 이상반응 또한 옵디보(18%)가 화학요법(63%)보다 적었고, 이상 반응으로 인한 치료 중단율은 두 투여군에서 모두 9%로 동일하게 나타났다. 옵디보의 안전성 결과는 기존 식도암 및 다른 고형암에 대한 연구 결과들과 일치했다.



옵디보는 면역세포 표면상의 단백질 PD-1에 작용하는 anti PD-1 면역항암제다. 

옵디보는 현재 국내에서 7개 암종에 10개의 적응증을 가지고 있다. 2015년 3월 20일 악성 흑색종 2차 치료제로 허가를 받은 후 2016년 4월 1일 국내 면역항암제로는 처음으로 PD-L1 발현여부와 관계없이 이전 백금기반 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제로 허가 및 BRAFV600E 야생형인 수술이 불가능하거나 전이성인 악성 흑색종 1차 치료제로 적응증이 추가됐다. 

2019년 6월 10일에는 옵디보 단독요법에 대한 흑색종 수술 후 보조요법(adjuvant) 적응증이 추가됐다. 2017년 8월 21일부터 이전 백금기반 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 중 PD-L1 발현율이 10% 이상인 환자를 대상으로 옵디보의 건강보험 급여가 적용됐고 2018년 2월 5일부터 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 치료의 1차 치료제(1차 이상)로 건강보험 급여 적용을 받게 됐다. 2017년 8월 29일에는 신세포암, 방광암, 두경부암, 전형적 호지킨 림프종 적응증이 추가됐으며, 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종에 대한 옵디보와 여보이 병용요법으로 적응증이 확대됐다. 

2017년 9월 15일 BRAF 변이 여부에 관계없이 수술이 불가능하거나 전이성인 악성 흑색종에 대한 옵디보 단독요법으로 확대됐다. 2018년 3월 23일, 이전 두 가지 이상의 항암화학요법 후에도 재발하거나 진행된 위 선암 또는 위식도 접합부 선암에 대한 적응증이 추가됐고, 자가조혈모세포이식(HSCT) 전 혹은 후에 브렌툭시맙 베도틴 투여에도 재발하거나 진행된 전형적 호지킨 림프종 치료제로 적응증이 확대됐다. 

2018년 10월 5일 치료를 받은 적이 없는 중간 혹은 고위험 진행성 신세포암의 이필리무맙과 병용요법으로 적응증이 확대됐다. 현재 국내에서 옵디보 단독요법 또는 옵디보-여보이 병용요법은 식도암 치료제로 적응증이 승인되지 않았다.


 
ATTRACTION-3/Checkmate-473

ATTRACTION-3/Checkmate-473(ONO-4538-24/CA209-473; NCT02569242)은 절제가 불가능한 진행성 또는 재발성 식도암 환자중 1차 치료제로 플루오로피리미딘과-백금기반 항암화학 병용요법을 투여한후 저항성을 보인 환자를 대상으로 옵디보와 항암화학요법(도세탁셀 또는 파클리탁셀)을 평가한 다기관, 무작위, 오픈라벨, 다국가 3상임상연구다. 

본 임상연구의 환자등록은 주로 아시아에서 이루어졌으며, 두 환자군의 각각 96%가 아시아인이다. 본 임상연구에 참가한 환자들은 질병이 진행되거나 심각한 부작용의 발생이 관찰될 때까지 치료받았다. 1차 유효성평가지수(primary endpoint) 는전체생존기간(OS)이었고, 2차 유효성평가지수(secondary endpoint)에는 연구자가 평가한 객관적반응률(ORR), 무진행생존기간(PFS) 질병조절율(disease control rate), 반응지속기간(DoR)과 안전성이 포함됐다. 본 임상연구는 일본 오노약품공업과 옵디보 개발파트너사 BMS의 후원으로 진행됐다.



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