* 듀피젠트®, 세계천식기구 치료 가이드라인에서
고용량 ICS/LABA 치료에도 조절되지 않는 제 2형 염증성 천식 치료제로 권고
* 제 2형 염증성 천식 및 아토피피부염 동반 천식 환자에서도 치료 혜택 기대
사노피-아벤티스 코리아(대표 배경은, 이하 사노피)는 6월 3일 ‘중증 천식 치료 분야에서의 론칭’을 주제로 한 듀피젠트® 프리필드주(Dupixent®, 성분명: 두필루맙, 유전자재조합) 기자간담회에서 듀피젠트®가 천식 치료제로 천식 분야에 본격 진출한다고 밝혔다.
COVID-19 대응수칙을 준수하기 위해 온라인 라이브 스트리밍으로 진행된 이날 간담회에서는 한양대학교 김상헌 교수가 연자로 제2형 염증성 천식 치료의 최신 지견과 함께 듀피젠트® 적응증 승인의 근거가 된 주요 임상 결과 및 임상적 가치에 대해 설명했다.
최근 듀피젠트®는 성인 및 청소년(만 12세 이상)에서 300mg으로 기존 치료에 적절히 조절되지 않는 중증 호산구성 천식의 추가 유지 치료로 국내 허가를 받았으며, 200mg에서는 기존 치료에 적절히 조절되지 않는 중증 천식 중, 호산구성 천식(혈중 호산구 ≥150/㎕ 또는 호기산화질소(FeNO) ≥25 ppb) 및 경구 스테로이드 의존성 중증 천식에 해당하는 제2형 염증성 천식의 추가 유지 치료 로 국내 허가를 받은 바 있다.
듀피젠트®는 12세 이상 청소년 및 성인의 중등도-중증 아토피피부염 치료제로도 사용되고 있다.
듀피젠트®는 성인 및 청소년 중증 천식에 있어 인터루킨4(IL-4), 인터루킨13(IL-13)의 신호전달을 억제하는 유일한 생물의약품이다.(2020년 6월 기준) 최근 세계천식기구(GINA)의 천식치료 가이드라인에서도 고용량 ICS/LABA 치료를 했음에도 조절되지 않는 제 2형 염증성 천식의 치료제로 듀피젠트®를 권고하고 있다.
제 2형 염증성 질환과 관련해서는 IL-4와 IL-13이 제 2형 염증을 매개하는 주요 사이토카인으로 기능한다는 사실이 규명된 바 있으며, 제 2형 염증 기전은 천식을 비롯해 아토피피부염, 만성부비동염 등 다양한 질환 범위에 영향을 미친다.
김상헌 교수는 “듀피젠트®는 중등도-중증 천식 환자를 등록한 대규모 임상을 통해 천식악화 감소와 폐기능 개선 등의 효과와 안전성 프로파일을 확인했다. 특히 혈중 호산구(EOS), 호기산화질소(FeNO) 등 제2형 기도염증 수치가 증가된 환자 등에서 뚜렷한 효과를 보였으며, 경구 코르티코스테로이드 의존성 중증 천식 환자에서도 스테로이드 감량 효과를 나타냈다. 중증 천식에서 큰 효과를 보이는 만큼 향후 임상적 유용성이 기대된다”고 말했다.
이번 천식 적응증 확대 및 신규 허가의 근거가 된 LIBERTY ASTHMA 임상 프로그램에는 총 2,888명의 청소년 및 성인 중등도-중증 천식 환자가 참여했다. 임상 연구에 따르면, 듀피젠트® 300mg투여군은 투여 52주 시점에서 베이스라인 호산구 수치와 상관없이 연간 중증 천식 악화율 46% 이상의 감소( 듀피젠트® 투여군=0.97, 위약군=0.52, p<0.0001)를 보였으며, 200mg 투여군에서는 48% 이상의 감소(듀피젠트® 투여군=0.87, 위약군=0.46, p<0.0001)를 보였다. 폐 기능 또한 듀피젠트® 투여 2주 후부터 지속적으로 개선시키는 것으로 나타났다. 특히 듀피젠트® 투여 24주 시점에서 경구 코르티코스테로이드 의존성 천식 환자 절반 이상이 경구 코르티코스테로이드 사용을 완전 중단했으며, 전반적인 사용량은 70% 감소한 것으로 나타났다.
사노피-아벤티스 코리아의 스페셜티 케어 사업부인 사노피 젠자임을 총괄하는 박희경 사장은 듀피젠트®가 아토피 피부염에 이어 중증 천식 치료 분야에서도 주요한 치료 옵션 중 하나로 기여할 수 있게 되어 매우 기쁘게 생각한다”고 전했다. 이어 듀피젠트®를 통해 제 2형 염증으로 고통받았던 국내 환자들이 최선의 치료 혜택을 누릴 수 있도록 최선을 다하겠다”고 밝혔다.
한편, 성인 천식의 50~70%에 해당하는 제 2형 염증성 천식은 호산구, 호기산화질소 등 바이오마커가 증가한다는 점에서 비 2형 염증성 천식과 구분되는 특징을 가지며, 기존 치료제를 사용함에도 천식 악화 빈도가 증가하고 폐 기능 저하를 보이는 조절되지 않는 천식에 주요한 원인인 것으로 알려져 있다. 이에 2020년, 세계천식기구는 치료 가이드라인 개정을 통해 중증 천식의 효과적인 치료를 위해 제 2형 염증 여부를 확인할 것을 권고하고 있다.
듀피젠트®프리필드주(성분명: 두필루맙,이하‘듀피젠트®’)에 대하여3,10
2018년 3월 식품의약품안전처는, 국소치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장되지 않는 중등도에서 중증아토피피부염 성인환자 치료를 위해 듀피젠트®프리필드주300mg 국내시판을 허가했다.
이후 2020년 4월, 중등도-중증 청소년(만 12세 이상) 아토피피부염 환자를 대상으로 적응증을 추가 승인했으며, 기존 치료제 적절히 조절되지 않는 중증 호산구성 천식의 추가 유지 치료로 국내 허가를 받았다.
또한 듀피젠트®프리필드주200mg은 성인 및 청소년(만 12세 이상)에서 국소치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장되지 않는 중등도에서 중증아토피피부염의 치료 및 기존 치료에 적절히 조절되지 않는 중증 천식 중, 호산구성천식(혈중호산구≥150/㎕ 또는 호기산화질소(FeNO) ≥25 ppb) 및 경구 스테로이드 의존성 중증 천식에 해당하는 제2형 염증성 천식의 추가유지치료요법으로 2020년 5월 6일 식품의약품안전처로부터 국내 허가를 받았다. 듀피젠트®는 사노피와 리제네론이 글로벌협업 계약에 따라 공동개발한 의약품이다.
제2형 염증(Type 2 Inflammation)에 대하여
제 2형 염증이란 아토피피부염, 천식 등 면역매개염증성 질환들을 일으키는 주요 기전으로 알려져 있다.11 제 2형 염증성질환에서 IL-4(인터루킨-4)와 IL-13(인터루킨-13)이 주된 역할을 한다는 사실이 규명된 바 있으며, 이에 두 인터루킨은 제2형 사이토카인으로도 불리운다.5 제 2형 염증반응은 아토피피부염, 천식, 호산구성식도염(EoE) 등 다양한 질환과 연관이 있다.5
제2형염증성천식에 대하여
제2형 염증은 천식악화의 빈도를 증가시키고 폐기능을 감소시켜 조절되지 않는 천식(uncontrolled asthma)에 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
성인 천식의 50~70%에 해당하는 제2형 염증성 천식은 비 2형 염증성 천식과 다른 특징으로 구분되어 지난 2019년 세계천식기구(GINA)는 새 치료 가이드라인을 통해 효과적인 치료를 위해서 제2형 염증성 천식여부를 확인할 것을 권고하고 있다. 아울러 고용량 ICS/LABA 치료를 했음에도 질환이 악화되는 환자에게는 생물의약품 치료가 권고되고 있다.4,12,13
GINA 가이드라인에 따르면, 제2형 염증성천식은 고용량의 흡입용스테로이드(또는 최소농도의 경구스테로이드) 치료중에 측정하였을 때 ▲혈중호산구≥ 150 cells/μL 객담내호산구≥2% ▲임상적으로 알레르기 항원에 의해 유발되는 천식 ▲호기산화질소(FeNO) ≥ 20 ppb ▲유지요법으로 경구스테로이드를 필요로 하는 경우중 한가지를 만족할 경우로 정의된다.4
LIBERTY ASTHMA 임상프로그램에 대하여
성인 및 청소년 중증 천식환자 2,800여명이 참여한 LIBERTY ASTHMA 임상프로그램에 따르면, 듀피젠트®300mg투여군은 투여 52주 시점에서 베이스라인 호산구수치와 상관없이 모든 환자에서 위약군 대비 연간악화율 46% 이상의 감소를 보였으며, 그 중 300 cell/uL 이상인 환자에서는 위약군 대비 67%까지 개선시키는 효과를 입증했다.2,5,7 폐 기능에서도 치료 시작 2주 후부터 개선되어 효과가 유지 되었으며, 200mg 투여군에서 52주차에서 위약군대비 200mL의 폐기능개선을 보였다.6 특히 VENTURE 연구에서는 경구스테로이드 의존성 환자군에서 천식조절 상태를 유지하면서도 듀피젠트 투여군의 86% 환자가 스테로이드 사용을 감소 또는 중단하는 등 유의미한 결과(P <0.0001)를 나타냈다.9
References
1 Papadopoulos NG, et al. Allergy. 2020 Mar 3. doi: 10.1111/all.14256. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=The+Evolving+Algorithm+of+Biological+Selection+in+Severe+Asthma Accessed April, 2020
2 Sanofi and Regeneron Announce FDA Approval of Dupixent® (dupilumab), the First Targeted Biologic Therapy for Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis http://www.news.sanofi.us/2017-03-28-Sanofi-and-Regeneron- Announce-FDA-Approval-of-Dupixent-R-dupilumab-the-First-Targeted-Biologic-Therapy-for-Adults-with-Moderate-to-Severe-Atopic-Dermatitis Accessed March 30,2020
3 식품의약품안전처, 의약품상세정보, 제품정보, 듀피젠트프리필드주200밀리그램, https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=202003302, Accessed May, 2020
4 Global Initiative for Asthma. Difficult-to-treat & severe asthma in adolescent and adult patients, 2018. Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2018/11/GINA-SA-FINAL-wms.pdf. Accessed April, 2020.
5 Gandhi NA, et al. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(1):35-50.
6 Castro M, Corren J, Pavord ID, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med 2018;378(26):2486-2496.
7 FDA Label_Adult, Adolescent, Asthma
8 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
9 Rabe KF, Nair P, Brusselle G, et al. Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475–2485.
10 식품의약품안전처, 의약품상세정보, 제품정보, 듀피젠트프리필드주300밀리그램https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=201801406Accessed April 03, 2020
11 Gause WC, et al. Nat Rev Immunol 2013;13:607-614.
12 Seys SF, Scheers H, Van den Brande P, et al. Cluster analysis of sputum cytokine-high profiles reveals diversity in T(h)2-high asthma patients. Respir Res. 2017;18:39. doi:10.1186/s12931-017-0524-y
13 Peters MC, Mekonnen BA, Yuan S, et al. Measures of gene expression in sputum cells can identify TH2-high and TH2-low subtypes of asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2):388–394.
