한국MSD(대표 아비 벤쇼샨)는 자사의 항PD-1 면역항암제인 ‘키트루다(성분명: 펨브롤리주맙) ’가 8월 27일 식약처로부터 바이오마커 MSI/MMR 기반 적응증과 상피내암을 동반한 BCG-불응 고위험 비근침습성 방광암 적응증 두 개를 추가 승인 받았다고 밝혔다.5
한국MSD 항암제사업부를 이끌고 있는 최재연 전무는 “이번에 키트루다가 추가로 획득한 적응증들은 혁신 항암제에 대한 환자와 의료진의 요구가 높은 영역이었다”라며, “한국MSD는 앞으로도 키트루다에 대한 새로운 의학적 근거가 정립되는대로 국내 환자들에게 필요한 옵션을 제공하기 위해 최선의 노력을 다할 것이다”라고 전했다.
단일 적응증에 국한되지 않은, 국내 최초의 바이오마커 MSI/MMR기반 적응증 승인1,2,3,4,5
키트루다는 수술이 불가능하거나 전이성인 고빈도-현미부수체 불안정성(microsatellite instability high, MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(mismatch repair deficient, dMMR)인 환자에서 이전에 치료를 받았으나 질병이 진행하였거나, 이전 치료에 불내성을 보인 자궁내막암, 위암, 소장암, 난소암, 췌장암, 담도암 환자이거나, 플루오로피리미딘 및 옥살리플라틴 또는 플루오로피리미딘 및 이리노테칸 치료 경험이 있는 직결장암 환자의 2차 치료제로서 총 7개 고형암에 대해 국내 승인을 받았다.5
MSI-H는 DNA 복제 과정에서 생긴 오류를 복구하는 유전체인 MMR에 결함이 생김으로써 DNA 염기 서열 길이에 이상이 생긴 상태를 의미한다. 연구들에 따르면 암종별 MSI-H 발현율은 ▲자궁내막암(약 17-31%) ▲위암(약 8-21%) ▲직결장암(약 6-19%) ▲소장암(약 8%) ▲난소암(약 1-3%) ▲담도암(약 1-2%) ▲췌장암(약 1%) 수준으로 나타났다.
한국MSD 의학학술부 김수정 전무는 “이번 승인은 공통된 암 유전자 변이를 다수의 암 치료에 적용함으로써 다양한 암종의 환자들에게 동시에 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있게 되었다는데 그 의미가 있다”며, “MSD는 암 세포의 분자 유전학적인 이해를 바탕으로 혁신적인 항암 연구 개발을 지속하고 있다”고 말했다.
한편, 키트루다는 지난 2017년 5월 FDA로부터 MSI-H/dMMR 환자의 고형암 치료제로 허가받으며 세계 최초로 암종에 상관 없이 바이오마커 기반으로 허가받은 면역항암제가 됐다.
동시에 상피내암을 동반한 BCG-불응 고위험 비근침습성 방광암(NMIBC) 적응증 추가로 환자들이 방광 보존하며 항암치료 할 수 있는 길 열려5
이에 더해 키트루다는 고위험 비근침습성 방광암(Non-Muscle Invasive Bladder Cancer, NMIBC) 환자 중 방광절제술이 불가능하거나 시행을 선택하지 않았으며, 유두종 유무에 상관없이 상피내암을 동반한 BCG-불응 고위험 비근침습성 방광암의 치료제로 국내 허가 받았다.5 해당 적응증으로 승인된 항 PD-1 또는 PD-L1 면역항암제는 2020년 8월 31일 기준 키트루다가 유일하며,1,2,3,4,5 이로써 키트루다는 요로상피암에서 총 3개의 적응증을 보유하게 되었다.5
국가암정보센터에 따르면 방광암은 2017년 기준 남성에게 발병한 암 중 10번째로 빈도가 높은 암으로, ‘비근침습성 방광암’은 전체 방광암 환자의 약 70%를 차지하고 있다. 비근침습성 방광암은 세포 내층에만 종양이 존재하는 비침습성 암과 방광의 주요 근육층까지 종양이 퍼지지 않은 침습성 암을 통칭하며, 이 중 상피내암을 동반하는 환자의 비율은 10% 정도다.
비근침습성 방광암의 치료는 경요도 방광종양절제술을 기본으로, 절제술 후 재발이나 진행을 막기 위하여 방광 내 결핵예방 백신인BCG(Bacillus Calmette-Guerin)나 항암제 등을 주입하는 치료를 고려한다. 하지만 방광 내 약물 주입에 반응이 없는 경우 또는 상피내암을 동반한 환자는 근치적 방광적출술을 적극적으로 고려하게 된다.16
서울대학교병원 비뇨의학과 구자현 교수는 “근치적 방광적출술은 생존률이 약 90% 수준이나, 남성의 경우 전립선과 정낭을 함께 적출하고, 여성의 경우에는 요도, 자궁, 난소를 방광과 함께 적출해야 한다.16 방광 적출 후 요로전환술을 시행하게 되면 환자들은 소화기계, 비뇨기계, 혈액계, 감각계 합병증이 발생할 수 있고, 소변 주머니를 차거나 인공방광을 통해 소변을 배출해야 해서16 삶의 질이 현저히 떨어지는 어려움을 경험한다”며, “드디어 환자들이 방광을 적출하지 않고 치료를 이어나갈 수 있는 길이 생겨 매우 기쁘게 생각한다”고 전했다.
[MSI/MMR기반 적응증 허가 근거 임상]
이번에 허가된 MSI/MMR기반 적응증은 직결장암을 제외한 진행성 고형암 MSI-H/dMMR 환자를 대상으로 키트루다 단독요법의 효과를 연구한 KEYNOTE-158 2상 임상(n=233) 과 전이성 직결장암 MSI-H/dMMR 환자 대상으로 한 KEYNOTE-164 2상 임상[코호트 A (n=61), 코호트 B (n=63)] 연구결과를 기반으로 이루어졌다. 두 연구에 참여한 환자들은 키트루다를 매 3주마다 200mg 정맥투여 받았으며, 약물 투여는 질병이 진행되거나 허용 불가한 독성의 발생 전까지, 혹은 질병 진행이 없는 경우 최대 24개월까지 진행됐다.18,19 두 연구 모두 1차 평가변수로 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)을 평가했다.18,19
KEYNOTE-158 연구에서 키트루다는 중앙값 13.4개월의 추적 관찰기간 동안 1차 평가변수인 객관적 반응률에서 자궁내막암(57.1%), 위암(45.8%), 소장암(42.1%), 담도암(40.9%), 난소암(33.3%), 췌장암(18.2%) 순으로 높은 반응률을 보이며 진행성 고형암의 2차 치료제로서 가능성을 입증했다.18 치료 관련 이상반응(TRAEs)으로는 피로(14.6%), 가려움증(12.9%), 설사(12%)가 가장 많이 나타났으며, 중등도 이상(Grade 3-5)의 이상반응을 보인 비율은 14.6%였다.18
전이성 직결장암에서 키트루다의 치료 효과를 확인하기 위한 KEYNOTE-164 연구는 2회 이상 치료를 경험한 직결장암 환자를 대상으로 한 ‘코호트 A’와 한 번 이상의 치료를 경험한 환자를 대상으로 한 ‘코호트 B’로 나누어 진행됐다.19
키트루다는 코호트 A에서 중앙값 31.3개월의 추적 관찰기간 동안 1차 평가 변수인 객관적 반응률 33%(95% CI, 21% - 46%), 코호트 B에서 중앙값 24.2개월의 추적 관찰기간 동안 객관적 반응률 33%(95% CI, 22% - 46%)를 나타냈으며, 코호트 A와 B 모두 반응 지속기간(Duration of Response, DOR) 중앙값에 도달하지 않고 지속적인 치료 효과를 보였다.19 치료 관련 중등도 이상(Grade 3-4)의 이상반응 비율은 코호트 A에서 16%, 코호트 B에서 13%로 나타났다.19
[상피내암을 동반한 BCG-불응 고위험 비근침습성 방광암(NMIBC) 단독요법허가 근거 임상]
이번 허가는 유두종 유무에 상관없이 상피내암을 동반한, BCG-불응, 고위험, 비근침습성 방광암 환자에서 방광절제술을 하기 어렵거나 거부한 경우에 해당하는 환자 96명을 대상으로 진행된 2상 임상 KEYNOTE-057을 기반으로 이루어졌다. 연구에 참여한 환자들은 키트루다를 매 3주마다 200mg 정맥투여 받았으며, 약물 투여는 질병이 진행되거나 허용 불가한 독성의 발생 전까지, 혹은 질병 진행이 없는 경우 최대 24개월까지 진행됐다.20 연구의 추적 관찰기간 중앙값은 28개월이었다.20
1차 평가변수로는 완전관해(Complete Response, CR)를, 2차 평가변수로는 반응지속기간(Duration of Response, DOR)과 안전성(Safety)을 평가했다.20 연구 결과, 평균 28.0개월(range: 4.6 to 40.5 months)의 추적기간 동안 키트루다는 41%의 환자에서 완전관해를 보였으며, 반응지속기간 중앙값은 16.2개월(range: 0.0+ to 30.4+)을 기록했다.20 특히, 완전관해를 보인 환자 중 57%는 12개월 이상 치료 효과가 유지되었다.20
약물 이상반응으로 키트루다 투여를 일시중단한 환자는 22%였으며, 2% 이상에서 보고된 가장 빈번한 약물이상반응은 설사(4%), 요로 감염(2%)이었다. 약 11%의 환자는 이상반응으로 키트루다 투여를 종료했다.5
References
1 니볼루맙 국내 허가사항
2 아테졸리주맙 국내 허가사항
3 아벨루맙 국내 허가사항
4 더발루맙 국내 허가사항
5 키트루다 국내 허가사항
6 American Cancer Society. Immune checkpoint inhibitors to treat cancer. <https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/immune-checkpoint-inhibitors.html> Accessed on 13 May, 2020.
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8 Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017; 357:409–413.
9 Cortes-Ciriano et al. Nat Commun. 2017 Jun 6;8:15180.
10 Bonneville et al. JCO Precis Oncol. 2017; 2017: 10.1200/PO.17.00073
11 FDA. FDA approves first cancer treatment for any solid tumor with a specific genetic feature. Available at <https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cancer-treatment-any-solid-tumor-specific-genetic-feature> Accessed on 15 July 2020.
12 보건복지부. 2017년 국가암등록통계 참고자료. 2019.
13 국가암정보센터. 내가 알고 싶은 암. 방광암. Available at <https://www.cancer.go.kr/lay1/program/S1T211C223/cancer/view.do?cancer_seq=3965> Accessed on 7 August, 2020.
14 American Cancer Society. What is Bladder Cancer? Available at <https://www.cancer.org/cancer/bladder-cancer/about/what-is-bladder-cancer.html> Accessed Jul 02, 2020.
15 TANG, Dominic H.; CHANG, Sam S. Management of carcinoma in situ of the bladder: best practice and recent developments. Therapeutic advances in urology, 2015, 7.6: 351-364.
16 질병관리본부. 국가건강정보포털. 건강/질병 정보. 방광암. Available at <http://health.cdc.go.kr/health/HealthInfoArea/HealthInfo/View.do?idx=5140&subIdx=4#tagID5> Accessed on 11 August, 2020.
17 Seth P. Lerner, Mark P. Schoenberg, Cora N. Sternberg. Risk stratification of high-grade Ta, CIS, and T1 UC. Bladder Cancer: Diagnosis and Clinical Management. John Wiley & Sons, 2015:23. Available at <https://books.google.co.kr/books?id=zxQWCgAAQBAJ&lpg=PP1&hl=ko&pg=PA22#v=onepage&q&f=false> Accessed on 26 August 2020.
18 MARABELLE, Aurelien, et al. Efficacy of pembrolizumab in patients with noncolorectal high microsatellite instability/mismatch repair–deficient cancer: Results from the phase II KEYNOTE-158 study. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38.1: 1-10.
19 LE, Dung T., et al. Phase II open-label study of pembrolizumab in treatment-refractory, microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol, 2020, 38.1: 11-19.
20 Data on file. CCDS-MK3475-IV-072020 – Revised 07 .14 .2020. MSD Korea
