• 3월 1일 급성 비보상성 심부전 입원 환자의 1차 약제로 급여 확대돼, 위중성 높은 급성 비보상성 심부전 입원 환자 대상 초기 최적화 치료 기대1,
• 2월 14일 좌심실 수축 기능이 정상보다 낮은 만성 심부전 환자 대상 적응증 추가로 국내 최초로 가장 넓은 범위의 만성 심부전 적응증 획득2
• 치료제가 없던 정상 심박출률 미만 환자들에게 새로운 치료 옵션, 입원 환자에 엔트레스토 초기 사용을 통한 정상 심박출률 미만 환자들의 미충족 수요 충족 및 엔트레스토 입원 초기 사용을 통한 국내 심부전 환자들의 질병 부담 감소와 삶의 질 개선 기대
한국노바티스㈜(대표 유병재)는 자사 만성 심부전 치료제 엔트레스토®(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)가 3월 1일부터 급성 비보상성 심부전으로 입원 후 혈역학적으로 안정화 된 환자의 경우 ACE 억제제 또는 Angiotensin II 수용체 차단 미투여자에서도 건강 보험 급여가 확대 적용된다고 밝혔다. 더불어 엔트레스토는 지난 2월 14일, 좌심실 수축 기능이 정상보다 낮은 만성 심부전 환자에 대해 심혈관 질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험 감소로는 최초로 적응증이 확대됐다.1,2
이번 급여 확대와 적응증 추가로 엔트레스토는 국내에서 가장 넓은 범위의 만성 심부전 적응증을 보유한 치료제이자 동시에 급성 비보상성 심부전 입원 환자 대상 ‘초기’ 치료제로 거듭났다.1,2
이번 엔트레스토 입원 환자 대상 급여 범위 확대는 교과서 및 심부전 국내외 가이드라인, 학회 의견 등과 해당 환자군을 대상으로 진행된 PIONEER-HF 연구를 근거로 이뤄졌다.1
PIONEER-HF 연구 결과에서 NT-proBNP의 유의한 감소는 치료 시작 1주 후부터 확인됐으며 엔트레스토의 임상적 유용성은 심부전을 새로 진단 받은 환자, RASi 복용력이 없는 환자 등 다양한 환자군에서 일관되게 나타났다. 또한 2019년 JAMA Cardiology에 발표된 PIONEER-HF의 12주 open-label extension 결과, 12주 시점에서도 엔트레스토의 일관된 치료 효과와 안전성을 확인했다. 두 치료군에서 8주 사이에 발생한 재입원 등 차이가 4주간 좁혀지지 않았으며 이를 통해 엔트레스토의 초기 사용의 임상적 필요성을 확인했다.
엔트레스토는 이 같은 우수한 연구 결과를 기반으로 국내외 심부전 치료 가이드라인에서 표준 치료로 권고되고 있다. 유럽심장학회와 미국심장학회는 엔트레스토를 1차 치료 옵션으로 권고하고6,7 2021년 1월, 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC) 전문가 합의 의사 결정 지침은 기존에 심부전 기본 치료제로 사용되던 ARB 혹은 ACE 억제제보다도 우선 고려할 수 있도록 개정됐다.7 2021년 8월 개정된 유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC) 심부전 가이드라인에서도 ARNI 계열(엔트레스토) 등 심부전 사망률을 낮추는 4가지 필수 약제를 동시에 시작하는 복합적 치료 전략을 강조했다.8
그 동안 심박출률 40%를 초과한 만성 심부전 환자들은 심장질환 및 심부전 입원으로 인한 5년 생존율이 모두 낮음에도 불구하고 가이드라인에서 권고하는 적절한 치료 옵션이 없어 미충족 수요가 높고, 위급한 상황이었다. 이번 적응증 확대로 심박출률 40%를 초과한 환자부터 정상 심박출률 미만 환자들에게 추가로 엔트레스토를 처방할 수 있게 됐다.2
적응증 확대는 심박출률 보존(좌심실 심박출률 ≥ 45%) 증상성 심부전 및 구조적 심장질환(좌심방 확장 또는 좌심실 비대) 환자 4,796명을 대상으로 발사르탄과 비교 평가한 PARAGON-HF 연구와 PARADIGM-HF 및 PARAGON-HF 통합 분석을 근거로 이뤄졌다.2
좌심실 심박출률에 따른 PARADIGM-HF 및 PARAGON-HF의 통합 분석 결과에서 엔트레스토는 좌심실 심박출률이 정상보다 낮은 환자(약 60%까지)에서 더 큰 위험 감소를 보였다.2
PARAGON-HF 결과에서 엔트레스토는 총(최초 및 반복되는) 심부전 입원 및 심혈관 질환으로 인한 사망의 복합 평가 변수 비율을 발사르탄 대비 13% 감소시켰다. 치료 효과는 엔트레스토에 무작위 배정된 환자들에서 총 심부전 입원 감소가 15% 감소한 데 주로 기인한다.2
특히 좌심실 심박출률이 정상보다 낮은(약 60%까지) 하위 집단 환자에서 총(최초 및 반복되는) 심부전 입원 및 심혈관 질환으로 인한 사망의 복합 평가 변수 비율을 발사르탄 대비 21% 감소시켰다. 치료 효과는 엔트레스토에 무작위 배정된 환자들에서 총 심부전 입원 감소가 24% 감소한 데 주로 기인한다. 2
한국노바티스 심혈관대사사업부 총괄 홍인자 전무는 “이번 적응증 추가 및 급여 확대로 엔트레스토는 국내에서 가장 넓은 만성 심부전 적응증을 보유한 치료제이자 입원 초기부터 효과적인 치료를 제공 할 수 있는 치료 옵션이 되었다. 그 동안 치료 옵션이 없어 고통 받던 심박출률 40% 초과부터 정상 미만까지의 환자들에게 새로운 희망이 됨과 동시에 반복되는 입원과 높은 사망 위험으로 질병 부담이 높은 국내 심부전 입원 환자들에게 보다 큰 치료 혜택이 될 것으로 기대되어 매우 의미가 크다”며 “엔트레스토의 차별화된 이중 작용 기전, 넓은 사용 범위, 치료 효과와 안전성 등 우수한 혜택을 바탕으로 앞으로도 국내 심부전 환자들의 치료 환경과 삶의 질 개선에 최선을 다할 것”이라고 말했다.
한편 엔트레스토는 국내 ‘최초의’ 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNI) 계열 치료제이자 심장에 직접 작용하는 ‘유일한’ 기전의 혁신 신약이다. 두가지 경로로 심장 신경 호르몬에 작용하며, 이는 심혈관계에 이로운 NP 신경 호르몬은 활성화하는 동시에 심혈관계에 해로운 RAAS는 억제한다.
참고자료
PIONEER-HF에 대하여5,
PIONEER-HF는 전향적, 다기관, 이중맹검, 무작위, 위약 통제 연구로 급성심부전으로 입원한 후 안정화된 심박출률 감소 심부전 환자를 대상으로 엔트레스토를 입원 치료제로 사용 시 안전성 및 내약성, 유효성을 에날라프릴과 비교 평가한 연구다.
연구 대상은 18세 이상, 박출량 40% 이하, NT-proBNP 1600 pg/mL 이상 또는 BNP가 400 pg/mL 이상인 환자로 진료 기간이나 ACEi 또는 ARB로 치료 받은 기간은 제한을 두지 않았다. PIONEER-HF 연구의 1차 유효성 평가 변수는 4주 및 8주 시점에 확인한 NT-proBNP의 변화(시간 평균)였다.
PARADIGM-HF에 대하여 2
PARADIGM-HF는 수축기능이 저하된(좌심실 심박출률 ≤ 40%) 만성 심부전 환자(NYHA II – IV) 8,442명을 대상으로 엔트레스토와 에날라프릴을 비교 평가한 다국가, 무작위배정, 이중눈가림 임상시험이다.
연구 대상은 평균 연령 64세(19%는 75세 이상) 추적조사 기간의 중앙값은 27개월이었고 환자들은 최대 4.3년간 치료를 받았다. PARADIGM-HF연구의 1차 유효성 평가 변수는 심혈관 질환으로 인한 사망과 심부전으로 인한 입원의 복합평가변수였다.
PARAGON-HF에 대하여2
PARAGON-HF 임상시험은 심박출률 보존(좌심실 심박출률 ≥ 45%) 증상성 심부전 및 구조적 심장 질환 [좌심방 확장 (left atrial enlargement, LAE) 또는 좌심실 비대 (left ventricular hypertrophy, LVH)] 환자 4,796명을 대상으로 엔트레스토와 발사르탄을 비교 평가한 다국가, 무작위배정, 이중눈가림 임상시험이다.
연구 대상 인구은 평균 연령 73세였으며, 52%가 여성이었다. 좌심실 심박출률 중앙값은 57%이며 추적 기간의 중앙값은 35개월이었고 환자들은 최대 4.7년간 치료를 받았다. PARAGON-HF연구의 1차 유효성 평가 변수는 총(최초 및 반복되는) 심부전 입원 및 심혈관 질환으로 인한 사망의 복합 평가 변수였다.
엔트레스토(Entresto)에 대하여2,10
엔트레스토(성분명: 사쿠비트릴발사르탄나트륨염수화물)는 최초의 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNI)로, 다양한 경로로 심장 신경 호르몬계에 작용해 신체의 보호 기전을 강화하며 안지오텐신 II 수용체를 차단하는 새로운 기전의 혁신 신약이다.
엔트레스토(효능 효과) 만성 심부전: 좌심실 수축기능이 정상보다 낮은 만성 심부전 환자(NYHA class II-IV)에서 심혈관 질환으로한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험성 감소. 이 약은 좌심실 수축기능이 저하된(좌심실 박출률≤ 40%) 만성 심부전 환자에서 안지오텐신 수용체 길항제(ARB) 또는 안지오텐신전환효소 (ACE) 억제제를 대신하여 다른 심부전 치료제와 병용하여 투여한다
노바티스에 대하여
노바티스는 인류의 생명 연장과 삶의 질 개선을 목표로 의약품 혁신에 매진하는 세계적인 제약 기업이다. 업계를 선도하는 노바티스는 최첨단 과학기술과 디지털 기술을 접목하여 사회와 환자가 필요로 하는 혁신적인 의약품 개발에 앞장서고 있으며, 매년 세계에서 R&D에 가장 많은 투자를 하는 기업 순위에 이름을 올리고 있다. 노바티스의 의약품으로 치료 받는 인구는 전 세계적으로 약 10억여명에 달하며 최신 의약품에 대한 환자 접근성을 높이는 혁신적인 방안들을 도입하고자 하는 노바티스의 노력은 현재도 계속되고 있다. 전 세계 각지에서 140여개 국가 출신 125,000명의 노바티스 임직원들이 근무하고 있다. 보다 자세한 내용은 www.novartis.com에서 확인할 수 있다.
한국노바티스(Novartis Korea)에 대하여
세계적인 제약•바이오기업, 노바티스의 자회사인 한국노바티스(www.novartis.co.kr)는 계열사인 한국산도스를 포함해 약 580여 명의 직원을 두고 있다. 한국노바티스는 지난 10년 간 한국에서만 약 200 여 건의 임상시험을 진행하여 국내 연구진과의 협력을 활발히 진행하고 있으며, 환우 및 가족 정서 지원 프로그램인 ‘치유(CHEER YOU)’, 환우의 사회 복귀 지원 프로그램 ‘이음’, 여성 암환자 지원 프로그램인 ‘가화맘사성’과 매년 전 직원이 자원봉사활동에 참여하는 ‘지역 봉사의 날’ 행사 등 다채로운 사회공헌활동을 통해 지역 사회에 이바지하는 기업이 되기 위해 최선을 다하고 있다.
References
1 보건복지부, 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항(약제) 일부개정고시(안), 2022.02.18
2 식품의약품안전처, 의약품통합정보시스템 의약품제품정보 상세보기 accessed online Feb. 2022
3 유규형, 심장과 혈관, Vol. 20 No. 1 (통권 85 호) 2018 ISSN 1229-5272, 2018.03.31
4 Velazquez E, Morrow D, DeVore, A, et al., Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med. 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1812851
5 Devore A et al. Initiation of Angiotensin-Neprilysin Inhibition after Acute Decompensated Heart Failure: Results of the Open-Label Extension of the PIONEER-HF Trial. JAMA 2019.
6 대한심부전학회. 급성 심부전 진료지침 2020
7 ACC. 2021 Update to the 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues
8 Theresa McDonagh et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic HF. European Heart Journal 2021 00, 1-128
About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology. 2021
9 Kevin S. Shah et al. Heart Failure with Preserved, Borderline, and Reduced Ejection Fraction, JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY VOL. 70, NO. 20, 2017
10 Michael J Bloch, Jan N Basile. Combination angiotensin receptor blocker-neutral endopeptidase inhibitor provides additive blood pressure reduction over angiotensin receptor blocker alone. J Clin Hypertens. 2010 Oct;12(10):809-12.
11 McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15,1062–1073.(doi:10.1093/eurjhf/hft052)
12 Langenickel TH et al. Angiotensin receptor-neprilysin inhibition with LCZ696: a novel approach for the treatment of heart failure. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies.2012, Vol 9. No.4
13 Solomon SD et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2012;380:1387–95
14 James L. Januzzi et al. Association of Change in N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril-Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA 2019.
15 최병철, 최초의 ARNI 심부전 치료 패러다임 쉬프트 엔트레스토, 약학정보원
16 Velazquez E.J, et al., Rationale and design of the comparison of sacubitril/valsartan versus Enalapril on Effect on nt-pRo-bnp in patients stabilized from an acute Heart Failure episode (PIONEER-HF) trial. Am Heart J. 2018 Apr; 198:145-151.
