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학술

당뇨병발생 조기예측 및 중재 표적 단백질 ATF3 발굴

'Journal of Hepatology' 인터넷판 4월 4일자 게재

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비알코올성 지방간질환 환자에서 
당뇨병 조기예측 및 치료 길 열려!
비알코올성 지방간 환자에서 당뇨발생율 크게 증가
ATF3 발현이 증가하는 사람에서 지방간 및 당뇨 발생률 증가 
생체 내 ATF3 발현 중재통한 지방간 및 당뇨병 발생 예방 효과 확인


질병관리본부(본부장 정기석) 국립보건연구원(원장 박도준) 김원호 박사 연구팀(연구기획과·대사영양질환과)은 당뇨 전단계 고위험군에 속하는 비알코올성 지방간질환(NAFLD)* 자에서 당뇨병을 조기에 예측하고 중재할 수 있는 표적 단백질로 ‘활성전사인자(ATF3)’**을 발굴하였고, 이 ATF3 단백질을 질환 발생 모델에서 직접 조절함으로 지방간 및 당뇨병 발생이 억제되고 개선됨을 최초로 규명했다고 밝혔다.

 * 비알코올성지방간질환 : NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease)(붙임2)
 ** ATF3 : 활성전사인자 (activating transcription factor) 3, 유전자발현조절인자

이번 연구 결과는 내분비대사 및 간질환 분야의 세계적 권위지인 “저널 오브 헤파톨로지”(Journal of Hepatology; 영향력지수 IF 10.590) 인터넷판 4월 4일자로 우선 게재되었다.

당뇨병은 우리 몸속에서 당을 분해시키는 능력이 떨어져 혈액 속의 당이 높아져 생기는 질병으로 모든 만성질환 합병증(심뇌혈관질환, 신장질환 등) 발생의 주요 원인질환으로 2013년 기준 우리나라 30세 이상 성인 유병률이 11.9%(320만명)에 이르고, 전단계 고위험군인 공복혈당 장애 유병률은 24.6%(660만명)에 이르는 질병으로 파생되는 경제·사회적 손실이 매우 큰 질환이다(붙임1)(‘15년 Fact Sheet, 질병관리본부).

한편, 우리나라 당뇨병 환자들의 혈당 조절율은 26.9%에 불과한 것으로 나타나고 있어 당뇨병은 한번 발생하게 되면 회복이 불가능한 질병으로 여겨지고 있다. 

따라서, 당뇨병은 발생 전단계 고위험군에서의 예방관리가 매우 중요하며, 이를 위해 당뇨병 발생을 사전에 예측하고 중재할 수 있는 타겟 지표 발굴이 중요하다. 

이번 연구는 최근 들어 당뇨전단계 고위험군으로 여겨지고 있는 NAFLD환자에서 당뇨병 발생의 원인단백질로 ATF3를 처음으로 발굴하여, 이를 생체 내에서 직접 제어·중재함으로 당뇨병 발생이 억제되고 개선됨을 처음으로 확인한 연구결과다. 

우리나라에서 지방간은 지난 20년간 약 3배 이상 증가하였고, 특히 비알코올성 지방간질환 발생률이 서양과 유사한 약 30%에 이르고 있고, NAFLD 환자는 간 질환으로 인한 사망률 또는 제2형 당뇨병, 비만, 대사증후군 등을 통한 심혈관질환 발생 위험도가 높음에도 불구하고 효능이 입증된 치료제는 없는 실정이다.

따라서, NAFLD 고위험군에서의 당뇨병 발생 조기예측 및 진단을 위한 타겟 지표 발굴을 통한 사전 제어·중재 및 치료가 무엇보다 필요하다 하겠다. 


□ 연구내용

비만성 당뇨질환 모델 이용 연구 결과 

인간의 비만성 제2형 당뇨병과 매우 유사한 동물모델(ZDF* 랫트)을 이용 인슐린 저항성, 당분해 능력 감소, 지방간 축적과 함께 스트레스 기인 유도 단백질인 ATF3 발현이 크게 증가함 확인하였다.
     
* ZDF rat : 식이억제유전자 (렙틴, leptin) 수용체(리셉트) 결핍에 따른 대사이상을 통한 비만기인 당뇨병 발생 동물모델

생체 내에서 ATF3 발현을 직접 억제하기 위해 ATF3에 대한 특이 에스아이 알엔에이(siRNA)를 제작하여 생체 내 전달시스템(delivery system)에 탑재하여 주사를 한 결과 지방간, 인슐린저항증, 당분해 능력 감소 등이 크게 억제됨을 관찰하였다(그림 1). 




NAFLD 환자 임상코호트 기반 연구결과

한편, 연구팀은 한국인 비알코올성 지방간 환자 임상코호트 시료 및 정보를 분석한 결과, 비알코올성 지방간을 가진 환자에서 당뇨병 관련 생화학적 지표들이 증가를 하였고 (그림 2A&B), 당뇨병 발생율도 38.4%로 정상인의 12.4%보다 3배가 높은 것으로 나타났다(그림 2C). 



또한, ATF3 발현이 NAFLD 환자군에서 높게 나타났고, 지방간 발생 초기단계부터 증가하였고, 이 ATF3 발현 증가는 당뇨병 관련 주요 생화학적지표 증가와 일치함을 확인하였다(그림 3). 



한편 한국인 지방간 환자의 당뇨병 발생에 있어서 ATF3의 역할을 좀 더 확인하기 위해 우리는 서양인의 지방간 환자에서 ATF3 발현과 당뇨병 상관성을 분석한 결과 동일하게 ATF3 발현과 지방간 및 당뇨병 발생이 밀접하게 연관되어 있음을 확인하였다(붙임 3, 그림 2). 

이번 연구는 “당뇨전단계 고위험군으로 여겨지는 NAFLD 환자들에서 증가하는 ATF3가 지방축적 초기 단계에서부터 환자의 간에서 높게 발현되고 있고, 생체 내에서 ATF3 발현을 직접 제어한 결과 지방간 발생 및 당뇨병 발생이 크게 억제되는 것을 처음으로 확인”한 것으로 향후 당뇨병 발생 조기 예측 및 진단에서 치료에 이르기까지 임상활용가능성이 매우 높을 것으로 평가되고 있다. 

이에 연구팀은 발굴된 ATF3가 실제 당뇨병 발생 전단계 고위험군에서 당뇨병 발생을 조기에 예측하고 진단할 수 있는지? 나아가서는 조기 중재 및 치료 타겟 지표로서의 역할을 규명하기 위해 정상인, 비만(NAFLD)환자, 당뇨병 환자, 당뇨병성 합병증 환자 등의 혈액을 이용 그 활용가능성 및 효과성을 밝히는 연구를 수행 중에 있다.  


[ 당뇨병 관련 현황 ]

 1. 당뇨병이란?

 당뇨병은 우리 몸속에서 여러 이유에 의해 당대사 기능이 떨어져 혈액 속의 당을 제대로 분해시키지 못하여 몸속의 혈당이 높아져 생기는 질병으로 모든 만성질환 합병증 발생의 주요원인질환


(원인) 우리 몸의 췌장에서 충분한 인슐린이 생산되지 않거나 생산 분비된 인슐린이 간, 췌장, 근육 등에서 효과적으로 작용하지 않아서 혈당이 정상보다 높아지는 질병(인슐린저항증 및 고혈당)
(종류) 당뇨병은 제1형, 제2형 당뇨병과 함께 임신성 당뇨병으로 구분. 우리나라 당뇨병 대부분은 제2형 당뇨병이다. 
(요인) 당뇨병 발병 요인으로 유전적 요인과 환경요인이 잘 알려져 있지만 무엇보다 2형 당뇨병 발생은 생활습관(건강행태위험요인)요인에 의한 것으로 여겨지고 있다.


 2. 당뇨병기인 질병부담?

고령화 및 생활습관 변화에 따른 노인인구 및 노인 진료비 급증
 - 2014년 총인구에서 65세 이상 노인인구 차지비율 12.7%, 2034년 27.6% 수준에 이를 것으로 전망(통계청, 장래인구추계)
  - 노인진료비 18조 852억(총 진료비 50조 9,552억의 35%에 해당)
   ※ 노인 1인당 연평균 진료비 322만원(전체인구 1인당 연평균 진료비 102만원)
  - 65세+ 당뇨병 환자 120만명으로 전체 당뇨병 환자 36.7%에 해당
   ※ 65세+ 공복혈당장애 인구 120만명으로 전체 공복혈당장애 인구의 17.7% 해당



당뇨병 증가 및 이로 인한 만성질환 합병증 발생 증가로 사회·경제적 손실 급증 
  - 당뇨병 기인 연간 사망인원 1만 명 이상(21.5명/10만명, 5위)(만성질환기인 사망 81% 차지)(‘13, 통계청)
   ※ 악성신생물(149명), 뇌혈관질환(50.3명), 심장질환(50.2명), 자살(28.5명)
  - 당뇨병 기인 OECD 국가 사망률 당뇨병 5위
  - (진료비)당뇨병 전체 진료비 1조 8,159억(252만명)으로 5번째로 진료비 지출이 높음(‘15년 건강보험통계연보, 2016년 발표)
   ※ 악성신생물(4조 9,362억), 정신 및 행동장애(3조 839억), 고혈압(2조 8,499억), 대뇌혈관질환(2조 4,033억) 
  - (진료비)단일상병 기준 제2형 당뇨병 진료비 1조 4,500억원 (218만명)으로 본태성 고혈압 2조 6,622억(546만명), 만성신장질환 1조 5,671억(17만명)에 이어 3위(‘15년 건강보험통계연보, 2016년 발표) 
  - (질병부담)당뇨병으로 인한 조기사망과 장애부담을 합산한 장애보정손실년수(DALY)가 2,181(남 2,439, 1위; 여 1,921, 2위)로 가장 높음(‘12년 한국인질병부담연구(윤석준); 2016년 J Korean Med Sci 31:S158-167) 
   ※ 장애보정손실년수(Disability adjusted life years, DALY): 조기사망으로 인한 수명손실년수(years of life lost, YLL)와 질병이나 부상으로 인한 건강년수의 상실(years lived with disability, YLD)의 합으로, 1 DALY는 조기사망이나 장애로 인해 상실된 건강년수가 1년이라는 의미로 DALY가 클수록 건강의 질이 낮고 질병부담이 높음을 의미


 3. 당뇨병 현황? (질병관리본부 국민건강영양조사, ’15년 Fact-sheet 기반) 

(유병률) 30세 이상 성인 당뇨병 유병률은 11.9%(약 320만명)(‘13년 기준)(연령표준화 기준 11.0%)
- (고위험군)당뇨이행 가능성이 높은 공복혈당장애 유병률 24.6%(약 660만명)으로 성인 3명 중 1명이 당뇨 또는 당뇨잠재 고위험군
  
30세 이상 성인 3명 중 1명 당뇨 또는 당뇨잠재 고위험군



(관리현황) 당뇨병 예방관리 및 치료 필요성 인식 미흡 수준
(인지율) 당뇨병 전체 인지율 73.1%. 30대 남자 인지율 34.6%, 40대 남자 52.2%에 불과(표 1)
(치료율) 전체 치료율은 64.0%로 10명 중 4명은 치료를 받지 않고 있고, 특히 30, 40대 치료율은 각각 31%, 44%수준에 불과함 
(혈당조절율) 당화혈색소 <6.5 기준 당뇨유병자 혈당조절율 26.9%에 불과한 수준(당뇨병환자 4명 중 3명이 혈당조절 안 되고 있음)

                                    표 1. 당뇨병 관리 현황(2009-2013 자료통합, 30세+) 

지표명

구분

전체

남자

여자

인지율

유병자 중 의사진단자

전체(30+)

73.1

69.1

78.0

연령별

30-39

45.7

34.6

64.9

40-49

55.6

52.2

61.2

50-59

69.6

69.4

69.8

60-69

84.4

83.1

85.9

70+

84.4

80.9

86.4

치료율

유병자 중 치료자

전체(30+)

64.0

60.5

68.5

연령별

30-39

31.4

31.1

31.8

40-49

44.3

39.5

52.0

50-59

60.9

60.7

61.1

60-69

76.4

74.9

78.3

70+

76.7

74.5

78.0

혈당 조절율(1)

당화혈색소<6.5

유병자 조절률

26.9

28.1

25.4

치료자 조절률

22.4

22.5

22.3

비치료자 조절률

35.1

36.7

32.6

[자료 [자료원] 질병관리본부, 국민건강영양조사




- (건강행태실천율) 남성 당뇨병 환자 46.9% 흡연, 22.9% 고위험음주, 신체활동 부족 47.1%로 정상인과 같은 수준 (질병관리본부, 국민건강영양조사: 2000~2013 자료통합, 30세+)

당뇨환자에서의 건강행태실천율 미흡수준 : 정상인보다 낮은 수준




 4. 당뇨병기인 합병증?

당뇨병은 한번 발병하면 치료가 되지 않고, 방치하면 다음과 같은 여러 합병증을 일으키는 기저질환으로 여겨지고 있다.
  - (대혈관질환) 뇌졸중, 동맥경화, 심근경색(허혈성 심질환) 등 
  - (미세혈관질환) 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장질환, 당뇨 족 등
  

 5. 당뇨병전단계 고위험군 예방관리 필요성?

당뇨병은 한번 발병하면 정상적인 혈당조절로의 회복이 거의 불가한 질병으로 여러 만성질환 합병증의 주요 원인질환으로 질병부담 증가 및 삶의 질 저하와 함께 조기 사망에 이르게 함

따라서, 당뇨병은 전단계 고위험군 단계에서 보다 적극적으로 예방관리 및 중재, 치료하는 것이 효과적



(고위험군) 기존의 비만, 내당능장애, 공복혈당장애, 임신성 당뇨, 고혈압 등과 함께 최근 비만 또는 마른체형에서도 크게 증가하고 있는 비알코올성지방간(NAFLD)을 고위험군으로 분류
실제 마르고 정상체형을 가진 동아시아인에서 특히, NAFLD 유병률이 크게 증가하고 있어 이에 대한 정확한 병리기전이나 중재·치료 타깃 발굴이 요구되고 있는 실정임



[ 비알코올성지방간질환(NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease) ]


 1. 비알코올성 지방간이란?

 NAFLD는 음주와 관계없이 비만, 지질대사이상 등으로 인해 체내, 특히 간세포 내 지방이 축적(5% 이상)되어 생기는 질환으로 단순지방 축적에서부터, 지방간(steatosis), 비알코올성 지방간염(NASH, non-alcoholic steatohepatitis)에 이르는 다양한 스펙트럼을 포함한다.  
(원인) 비만, 인슐린내성 등 대사증후군과 밀접하게 연관이 되어 있기는 하지만 아직까지 정확한 병리기전과 치료방법이 알려져 있지 않다.
 (합병증) 간경변 또는 간암으로 인한 사망률 증가. 제2형당뇨, 대사증후군 증가에 따른 심혈관질환 등으로 인한 조기 사망률 증가

Unmet Needs : 비알코올성지방간 조기예측, 진단, 중재 및 치료연구 필요




 2. 비알코올성 지방간 유병 현황 및 대사질환 연관성 

우리나라에서 비알코올성 지방간 유병률은 약 25%로 알려져 있지만 조사 연구에 따라 16-33%까지 나타나고 있는 실정
일반인 10~24%, 비만환자 20~40%, 당뇨환자 50~70%가 NAFLD 동반. 반대로 NAFLD 환자의 69~90%이상은 비만환자로 알려짐. 이는 비만 또는 당뇨병 환자의 경우, 장기적인 인슐린 저항증 발생에 따른 간으로의 지방축적이 주요 원인
최근, 2009~2010년 동안 서울, 경기도 건강검진을 받은 사람 141,610명 대상 조사 결과, 초음파로 진단된 비알코올성지방간질환 유병률 27.3%. 이중 남자 38.3%, 여자 12.6%로 매우 높은 수준(‘13년 Korea Clin Mol Hepatol)
 (제약시장) 전 세계적으로 지난 7년동안 NAFLD 관련 약물시장은 약 12.7% 증가. 최근 10년간 NAFLD 관련 청구액 ‘03년 99억에서 ’12년 140억으로 40% 증가. 이는 미국과 서양의 NAFLD 의료비 증가액 26%의 두 배에 가까운 증가율 

 ○ (NAFLD와 대사증후군) 흔히 체질량지수(BMI)가 높을수록 대사증후군의 유병률이 증가하는 것으로 알려져 있지만 이에 지방간염을 동반한 경우 88%, NAFLD를 동반한 경우 66%의 환자에서 대사증후군이 발병하는 것으로 나타남(2003, Hepatology) 
   - (당뇨병) 2007년 ‘Diabetes Care’ 저널에 이미 NAFLD가 인슐린 저항성의 초기 표지자 역할을 하는 것으로 보고되어 왔으나 정확한 예측 및 중재 타겟 지표는 거의 알려져 있지 않다. 당뇨병 환자에서 NAFLD, NASH 유병률 60% 이상이고 간 섬유화와 간경변의 유병률 25% 이상
   - (당뇨합병증) 2007년 ‘Diabetologia’ 저널에 비증식성 망막증과 증식성 망막증 위험이 각각 1.19, 1.75이고, 만성신질환 위험은 1.87로 높게 나타남. 심혈관질환(5~15%), 동맥경화 (14~23%) 유병률도 NAFLD가 없는 사람

우리나라의 경우 미국의 비만 진단 기준(BMI≥30)보다 낮은 체질량지수 25 kg/m2 이상임에도 불구하고 비만과 NAFLD 유병률이 각각 33%, 25%(16~33%) 이상에 이르러 미국의 32%, 30%와 유사한 것으로 나타남. 이는 한국인에서 NAFLD의 발병 위험이 더 높다는 것을 보여주는 것이다. 
 
흥미로운 것은 대부분의 경우 비만한 사람에서 발생되지만, 비알코올성지방간질환의 20~30%가 정상체중을 가진 사람에서 생긴다고 알려짐(‘08년 Int. J Mol Med). 우리나라 사람들의 경우 많은 사람들이 여전히 마른 체형에서의 대사질환 및 당뇨병을 가지고 있는 경우가 많아 이에 대한 정확한 상관관계 규명이 요구됨



[ 연구 주요 내용 ]


 1. 비만성 제2형 당뇨 모델 간조직에서 ATF3 발현

 사람의 비만성 당뇨발생과 매우 흡사한 동물모델인 ZDF 랫 모델을 이용 : 당뇨발생 전단계(6주령)와 당뇨발생 심화단계(19주령)에 해당하는 모델의 간 조직에서 실험
(그림 1A) 대조군 정상 쥐인 ZL 모델에 비해 비만기인 당뇨발생 ZDF 모델의 6주 간 조직에서 지방간 발생 증가하였고, 19주에서 지방간 발생 더 크게 증가
(그림 1B) 동일한 당뇨발생 쥐의 간 조직에서 당뇨병 발생원인 조절인자로 ATF3 단백질 발현 증가 확인 
 (그림 1C) 동물모델 19주 간 조직에서 ATF3 단백질과 산화적스트레스 발생 마커인 4-HNE 항체를 사용 간 조직을 염색한 결과, ZDF 당뇨발생 쥐 모델에서 발현이 크게 증가함을 확인


<그림 1>비만성 당뇨발생 랫 모델에서 지방간 발생 및 ATF3 증가 




 2. NAFLD 환자에서 ATF3발현과 당뇨병 상관성 확인 

공개 DB (Pub-Med open DB) 활용 서양(코카시안) 비알코올성지방간(NAFLD)환자에서의 ATF3 발현증가 및 당뇨병 발생 상관성 확인
(그림 1A) 기존 보고된 공개 논문 서지분석 통해, 비알코올성 지방간 발생 관련 유전자 및 신호 네트웤이 ATF3와 밀접하게 상호 연관되어 있음을 확인
(그림 1B) 또한, 서양인(코카시안) 비알코올성지방간 환자 포함 73명 분석 DB 활용: 지방간 발생과 연관된 FAS, JUN 유전자 발현 증가와 ATF3 유전자 발현 증가가 일치함을 확인. 한편, 당뇨병 환자에서 감소하는 것으로 알려진 아디포넥틴 유전자 발현은 ATF3 발현 증가에 따라 감소함을 확인


<그림 2>공개 DB 활용 NAFLD와 ATF3 발현 & 당뇨병 발생 상관성 확인 




 3. 비만성당뇨발생모델의 생체 내 ATF3 발현 제어 효과 규명 

비만기인 당뇨병 발생에 있어서 ATF3의 역할을 규명하기 위해 생체내(in vivo)에서 ATF3발현을 직접 제어할 수 있는 에스아이알엔에이(siRNA)를 주사한 후 분석하였다. 
(그림 1A) 당뇨발생 쥐에서 증가한 지방간이 ATF3 siRNA 주사한 쥐에서 크게 감소
 (그림 1B) ATF3 siRNA를 주사한 쥐 모델에서 추출한 간조직과 간에서 직접 분리한 간세포에서 ATF3발현이 크게 감소확인 
 (그림 1C) ATF3 siRNA를 주사한 쥐 모델에서 혈당분해 능력을 측정한 결과 감소되었던 당분해 능력이 크게 향상됨을 확인 
(그림 1D) ATF3 siRNA를 과발현시킨 인간 간세포주에 사이토카인(TNF-α)을 처리한 후 마크로파지 이동성을 확인한 결과 면역세포의 이동능력이 크게 감소되어 있음을 확인


<그림 3> 생체 내 ATF3 발현 제어통한 지방간 및 당대사기능 회복 확인   




 4. 동물모델 생체 내 ATF3 발현 억제로 대사기능이상을 억제

생체 내에서 ATF3발현을 직접 제어한 결과, 당뇨발생 동안 나타난 미토콘드리아 에너지, 지방산 대사기능 이상이 모두 개선됨을 확인할 수 있었다. 
 (그림 1A) 지방산 대사에 중요한 CPT-1 효소 활성이 회복 
 (그림 1B) 간과 미토콘드리아에서의 지방산 분해를 통한 에너지 생산 과정인 베타옥시데이션 능력 회복 
 (그림 1C) 베타옥시데이션 능력과 ATF3 단백질 발현 역상관관계 
 (그림 1D) 지방산/지방흡수, 지방산/지방 합성, 지방산 산화 등 관련 유전자 발현 이상 회복
 (그림 1E) 세포의 산화환원항상성(미토콘드리아 기능) 이상 개선


<그림 4> 생체 내 ATF3 발현 제어가 지방산 에너지 대사 기능 회복 확인




 5. 비알코올성지방간 환자에서 당뇨병 발생 증가

한국인 비알코올성지방간(NAFLD) 환자 코호트 (n=322명) 임상시료 및 정보를 분석한 결과, NAFLD를 가진 환자군에서 당뇨병 발생율이 크게 증가함을 보였다.  (그림 1A) 지방간 발생단계별 환자 간 조직에서 지방 축적 정도 
(그림 1A) 지방간 발생단계별 환자 간 조직에서 지방 축적 정도 
(그림 1B) NAFLD 환자군에서 당뇨발생관련 생화학적 지표 증가
 (그림 1C) NAFLD 환자군에서 당뇨병 유병률 크게 증가(대조군 vs. NAFLD 환자군, 12.4% vs. 38.4%)


<그림 5> 지방간 환자에서 당뇨병 발생률 증가 확인





 6. 비알코올성지방간 환자 간 조직에서 ATF3 발현 증가

NAFLD 환자 코호트에서 랜덤 50명 선택하여 분석한 결과, NAFLD 환자군에서 ATF3 엠알엔에이(mRNA)와 단백질 발현이 증가하였고 지방생성(lipogenesis) 및 당뇨병 발생 관련 생화학적 지표들 증가와 일치함을 확인하였다. 
 (그림 1A) NAFLD 환자군에서 ATF3 mRNA(유전자) 발현 증가.이를 다시 지방간 발생 단계별로 나누어 확인을 한 경우, 5% 이상의 지방을 가진 지방간 1단계 환자군에서부터 ATF3 발현이 증가함을 확인 
 (그림 1B) ATF3 단백질 발현이 높게 나타나는 간 조직을 가진 사람에서 ER 스트레스 및 지방생성관련 유전자 발현 증가     
 (그림 1C) ATF3 단백질 발현이 높은 사람에서 당뇨병 발생 관련 생화학적 지표 수준도 증가함을 보임


<그림 6> 지방간 환자에서 ATF3 발현 증가 및 당뇨병 표지자 증가 일치 





 7. 비알코올성지방간 환자에서 ATF3 발현 당뇨발생 원인

NAFLD 환자 코호트에서 NAFLD 환자군 또는 NAFLD + 당뇨병을 함께 가지고 있는 환자군으로 나누어 확인 
(그림 1A) NAFLD 환자이면서 당뇨병을 함께 가지고 있는 환자군에서 ATF3 mRNA와 단백질 발현은 더 크게 증가 
(그림 1B) 당뇨병 생화학적지표 인슐린저항성(HOMA-IR)이 높은 사람에서 ATF3 발현이 증가    
(그림 1C) 인슐린 저항성(HOMA-IR)이 높은 사람에서 당뇨병 유병률이 높게 나타남.  
 (그림 1D) 지방간 환자에서 당뇨병 발생원인 또는 촉진하는 물질을 찾기 위해 정상인, 지방간 환자, NAFLD+당뇨병을 가지고 있는 환자로부터 혈액을 얻어 이를 인간 간세포주에 처리 
(그림 1E) NAFLD와 NAFLD+DM환자 혈액을 처리한 경우 ATF3 발현 증가하였고 지방축적도 증가
(그림 1F) 반면, ATF3 발현을 억제한 경우 이들 환자 혈액을 처리하여도 지방축적 및 인슐린신호반응이상이 나타나지 않았다.









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