한국다케다제약(대표 이춘엽)은 19일, 궤양성대장염(UC, Ulcerative Colitis) 및 크론병(CD, Crohn's Disease) 치료제 킨텔레스주(성분명 베돌리주맙)가 식품의약품안전처(이하 식약처)의 승인을 획득했다고 밝혔다.
킨텔레스주는 중등도에서 중증의 성인 활성 궤양성 대장염 및 크론병의 치료제로, 종양괴사인자 알파(TNF-α, Tumor Necrosis Factor-α) 억제제 치료에 반응을 나타내지 않거나, 반응이 없어지거나, 또는 내약성이 없는 환자에 사용된다. 킨텔레스주는 최초 300mg을 정맥주입 후 2주 및 6주 경과한 시점에 동량을 투여하며, 14주가 되는 시점에서 치료적 유익성을 보이는 경우 300mg을 투여하고 이후 매 8주 마다 300mg을 투여할 수 있다.
현재 중등도에서 중증의 활동성 궤양성 대장염 및 크론병 환자가 전신 코르티코스테로이드 혹은 면역조절제 치료에 실패한 경우 종양괴사인자 알파(TNF-α) 억제제가 치료 대안으로 제시된다. 하지만 이 치료 제제에 반응을 나타내지 않거나 반응이 없거나 내약성이 없는 경우 수술 외에는 치료 대안이 없는 상황이다. 특히, 크론병의 경우 73.6% 의 환자가 수술을 받게 되고, 수술 후에도 재발하는 경우가 48% 에 이른다. 지난 3월 킨텔레스주는 기존의 치료제에 충분히 반응하지 않거나 치료제에 의존적인 궤양성대장염 및 크론병 환자들에게 효과적인 치료 옵션이 될 수 있다는 점에서 희귀의약품으로 지정되었다.
킨텔레스주는 장에 선택적으로 작용하는 면역억제 기능의 생물의약품이다. 인간화 단일클론항체(Humanized monoclonal antibody)인 킨텔레스주는 혈액 중의 B림프구와 T림프구에 발현되는 세포 표면 당단백질인 α4β7 인테그린만 특이적으로 인지하여, 림프구가 중추신경계로 이동하는 것에는 작용하지 않으면서 장으로 이동하는 것만을 선택적으로 차단하는 것이 특징이다. 킨텔레스주는 α4β7 를 억제하는 방식으로 특정 림프구의 장 조직 침투 능력을 제한할 수도 있다.
킨텔레스주의 효과 및 안전성은 중등도에서 중증의 성인 활성 궤양성대장염 및 크론병 환자를 대상으로 시행한 3개의 무작위 이중맹검 위약대조 임상시험(GEMINI I: 궤양성대장염, GEMINI II와 GEMINI III: 크론병)을 통해 입증된 바 있다. 킨텔레스주(300mg)와 위약을 투약한 세 임상시험 모두 킨텔레스주 치료군에서 더 높은 비율의 환자들이 임상적 관해를 달성한 것으로 나타났다. 현재 궤양성대장염과 크론병의 치료 목적은 관해를 유도하고 유지하거나, 환자가 증상을 경험하지 않는 기간을 연장하는 것에 있다.
한국다케다제약 이춘엽 대표는 “크론병 및 궤양성 대장염은 치료법이 복잡하고, 기존 치료제로 충분히 효과를 보지 못한 환자들의 경우 치료 방법이 매우 제한적이다. 해당 질환으로 고통 받고 있는 환자들에게 효과적인 치료 옵션을 제공하게 된 것을 기쁘게 생각한다.” 고 말했다.
한편 다케다는 최근 워싱턴DC에서 열린 2015 미국소화기학회(Digestive Disease Week) 연례 회의에서 킨텔레스주의 효능 및 안전성 프로파일을 집중 조명하는 연구 데이터를 발표해, 그 우수성을 입증한 바 있다.
GEMINI I – 궤양성대장염
GEMINI I은 6주 시점에서 평가변수를 측정하기 위해 374명의 환자를 3:2 비율로 킨텔레스주 300mg 또는 위약을 0주와 2주 시점에 투약하도록 무작위로 배정했다. 일차 평가변수는 6주 시점에서 임상적 반응(complete Mayo 점수가 적어도3점 이상 감소하면서 baseline으로부터 30% 이상 감소했으며, 이와 함께 직장 출혈 하위점수가 1점 이상 감소하거나 또는 절대적 직장 출혈 하위점수가 1점 이하로 나타나는 경우로 정의)을 보이는 환자의 비율이었다. 52주 시점에서의 평가를 위해, 킨텔레스주로 치료 받았으며 6주 시점에서 임상적 반응을 달성한 373명의 환자들을 6주 시점에서부터 킨텔레스주300mg을 8주 간격으로, 킨텔레스주300mg을 4주 간격으로, 또는 위약을 4주 간격으로 투약하도록 1:1:1 비율로 무작위 배정했다. 일차 평가변수는 52주 시점에서 임상적 관해에 도달한 환자의 비율이었다.
이 임상시험에서 위약으로 치료받은 환자들에 비해 킨텔레스주로 치료받은 환자들에서 6주 시점에서 임상적 반응을 달성한 비율이 통계적으로 유의하게 더 높았다. 이 같은 효과는 이전에 TNF-α 길항제로 치료 받았는지 여부에 상관없이 대상 환자들에서 확인되었다. 52주 시점에서 위약군에 비해 킨텔레스주 치료군에서 더 높은 비율의 환자들이 임상적 관해를 달성했다.
GEMINI II – 크론병
GEMINI II는 6주 시점에서 평가변수를 판단하기 위해 368명의 환자를 3:2 비율로 킨텔레스주300mg 또는 위약을 0주와 2주 시점에 투약하도록 무작위로 배정했다. 2개의 일차 평가변수는 6주 시점에서 임상적 관해(CDAI 점수 150점 이하로 정의)에 도달한 환자의 비율과 강화된 임상적 반응(baseline으로부터 CDAI 점수 100점 이상 감소로 정의)을 보이는 환자의 비율이었다. 52주 시점에서의 평가를 위해, 킨텔레스주로 치료 받았으며 6주 시점에서 임상적 반응을 달성한 461명의 환자를 6주 시점에서부터 킨텔레스주300mg을 8주 간격으로, 킨텔레스주300mg을 4주 간격으로, 또는 위약을 4주 간격으로 투약하도록 1:1:1 비율로 무작위 배정했다. 일차 평가변수는 52주 시점에서 임상적 관해에 도달한 환자의 비율이었다.
이 임상시험에서 위약으로 치료받은 환자들에 비해 킨텔레스주로 치료받은 환자들에서 6주 시점에서 임상적 관해를 달성한 비율이 통계적으로 유의하게 더 높았지만, 6주 시점에서 강화된 임상적 반응을 보인 환자의 비율에 있어 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 52주 시점에서 킨텔레스주 치료군에서 더 높은 비율의 환자들이 임상적 관해에 도달했다.
GEMINI III – 크론병
GEMINI III은 6주와 10주 시점에서 킨텔레스주의 효과를 평가하기 위해 416명의 환자를 1:1 비율로 킨텔레스주300mg 또는 위약을 0주, 2주, 6주 시점에 투약하도록 무작위로 배정했다. 6주 시점에서의 일차 평가변수 결과, TNF-α 길항제에 실패한 환자 집단에서의 킨텔레스주 치료는 임상적 관해 측면에서 위약 대비 통계적으로 유의한 개선을 나타내지는 않았다. 그러나 10주 시점의 결과에서는 킨텔레스주로 치료받은 환자들에서 임상적 관해가 증가한 것으로 나타나고 있다.
GEMINI I과 II에서 킨텔레스주로 인해 보고된 가장 흔한 이상반응(발생률 5% 이상)은 오심, 비인두염, 상기도감염, 관절통, 고열, 피로, 두통, 기침이었다. 킨텔레스주를 투여 받은 환자의 4%에서 주입과 관련된 반응이 보고되었다. 연구기간이 더 짧았던(10주) GEMINI III 임상시험에서는 보고된 이상반응들이 유사하였으나, GEMINI I과 II보다 더 낮은 빈도로 발생했다.
킨텔레스주(성분명: 베돌리주맙)
궤양성 대장염과 크론병 치료제로 개발된 킨텔레스주는 인간화 단일클론항체로서, α4β7 integrin 특이적인 길항작용을 통하여 α4β7 이 점막단백질세포 접착분자-1(MAdCAM-1: mucosal addressin cell adhesion molecule-1) 및 fibronectin에 결합하는 것을 억제하지만, 혈관세포 접착분자-1(VCAM -1: vascular cell adhesion molecule-1)에 결합하는 것은 억제하지 않는 특징이 있다.[x] 점막단백질세포 접착분자-1은 주로 혈관과 위장관계 림프절에서 발현되며,[xi] α4β7 integrin은 순환하는 백혈구의 일부에서 발현된다.10 이들 세포는 궤양성 대장염과 크론병에서 염증 프로세스의 매개 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한 킨텔레스주는 α4β7를 억제하는 방식으로 특정 림프구의 장 조직 침투 능력을 제한할 수도 있다.
궤양성대장염과 크론병
궤양성대장염(UC)과 크론병(CD)은 위장관계의 염증을 특징으로 한다. 궤양성대장염은 결장(colon)과 직장(rectum)을 포함하는 대장(large intestine) 부위에만 발생하며, 가장 흔한 증상에는 복부 불편감, 혈성 또는 고름성 설사가 있다. 크론병은 소화관 어느 부위에서나 발생할 수 있으며, 가장 흔한 증상에는 복부 불편감, 설사, 직장 출혈, 체중감소, 발열이 있다. 많은 연구자들이 유전자, 인체 면역체계, 환경요인 사이의 상호작용이 어떤 역할을 한다고 믿고 있지만 궤양성대장염과 크론병의 원인은 밝혀져 있지 않다. 궤양성대장염과 크론병의 치료 목적은 관해를 유도하고 유지하거나, 환자가 증상을 경험하지 않는 기간을 연장하는 것이다.
한국다케다제약은 일본 오사카에 위치한 다케다제약의 한국법인으로, 2011년 4월 서울에 설립되어 마케팅/영업을 진행하고 있다. 한국다케다제약은 환자들의 건강 증진을 최우선 가치로 두고, 기업이념인 성실(Integrity)과 강력한 윤리적 기준을 바탕으로 최상의 의약품 및 정보를 제공하고 있다.
일본 오사카에 위치한 다케다제약은 연구개발 중심의 글로벌 제약기업이다. 일본 최대 제약회사이자 업계의 글로벌 리더로서 의약품의 혁신을 통해 전세계 사람들의 건강 증진에 헌신하고 있다. 추가적인 정보는 다케다제약 웹사이트(www.takeda.co.jp)에서 확인할 수 있다.
