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학술

암세포만 찾아 없애는 생체친화적 암치료 기술 개발

'(2D Materials' 4월 11자에 게재

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부작용이 적고 시술성공률이 높은 차세대 항암치료 기대 
Functional Manganese Dioxide Nanosheet for Targeted Photodynamic Therapy and Bioimaging In Vitro and In Vivo 



미래창조과학부(장관 최양희) 기초연구지원사업(개인연구, 집단연구) 등의 지원으로 연구를 수행한 민달희 교수(서울대) 연구팀은 빛에 반응하는 화학물질(광감작제*)를 활용하여 암세포만을 골라서 없애는 기능성 2차원 광감작제-나노시트 복합체*를 최초로 개발하였다. 
     
* 광감작제(photosensitizer) : 특정 파장영역의 빛에 감응하여 활성산소를 발생하는 화학물질 
* 2차원 나노시트 : 그래핀과 같이 2차원 평면형 (x-y축) 구조를 갖는 나노미터(10억분의 1미터) 크기의 물질 
     
2차원 광감작제-나노시트 복합체는 암세포만을 선택적으로 없애기 때문에 정상조직의 손상을 최소화할 수 있으며, 기존 광역동 치료*에 비해 난용성* 광감작제 투여량을 1/10로 줄여도 치료효과를 가진다. 또한 암세포 치료 후 복합체가 체내에서 분해되기 때문에 독성이 적다. 개발한 복합체의 치료효과를 동물 실험을 통해 확인하였고, 광역동 치료에 적용이 기대된다.
     
* 광역동 치료 : 광감작제가 특정 파장의 빛을 흡수하여 에너지 전달 메커니즘을 거쳐 활성산소를 만들어 주변의 암 세포를 없애는 방법 
* 난용성 : 물에 잘 녹지 않는 성질, 많은 화합물 기반 약물 후보들이 난용성 때문에 실제 약물로 쓰이기 어려운 경우가 많음.




민달희 교수(서울대) 연구팀의 연구는 응용화학 분야 국제학술지인 투디 머티리얼즈(2D Materials) 4월 11자에 게재되었다. 

논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
   
- 논문명 : Functional Manganese Dioxide Nanosheet for Targeted Photodynamic Therapy and Bioimaging In Vitro and In Vivo 
  
- 저자 정보 : 민달희 교수(교신저자, 서울대, ㈜레모넥스 최고책임기술이사), 김성찬 연구원(제1저자, 서울대), 안성민 연구원(공저자, 서울대), 이지선 연구원(공저자, 서울대), 김태식 연구원(공저자, 서울대) 




논문의 주요 내용은 다음과 같다. 

 1. 연구의 필요성
   
기존의 반복적인 항암제 투여와 방사선 치료법 등의 항암치료는 경제적 부담과 많은 전신 부작용을 야기하는 단점이 있다. 광역동치료*는 기존 항암치료와 달리 인체에 무해한 빛을 사용하여 국소적인 암세포 치료가 가능하므로 정상 세포의 손상을 최소화하기 때문에 암치료의 새로운 대안으로 부각되고 있다. 
      
 * 광역동치료 : 광감작제가 특정 파장대의 빛을 흡수하여 에너지전달 기작을 거쳐 활성산소를 내어 주변의 암조직을 손상시켜 치료하는 방법.

그러나 광역동치료에 사용되는 핵심 물질인 광감작제*는 대부분 물에 잘 녹지 않으며, 투여된 광감작제가 정상조직에도 남기 때문에 햇볕을 쬐면 체내에 잔존한 광감작제에 의해 발생하는 활성산소*가 피부를 심각하게 손상시키는 등 부작용을 유발한다.
      
* 광감작제 : 특정 파장영역의 빛에 감응하여 활성산소를 발생하는 화학물질
* 활성산소 : 화학적으로 불안정하여 반응성이 큰 산소원자 또는 분자로서, 과량의 활성산소는 산화적 스트레스를 유발하여 세포 손상을 야기함.

따라서 난용성 광감작제의 적용 한계를 극복하고, 최소한의 광감작제를 전신투여하여 암세포만 선택적으로 사멸시켜 부작용을 줄일 수 있는 새로운 광역동 치료법이 필요하다. 
 

 2. 연구 내용  
   
연구팀은 기존 광역동치료의 한계를 극복하기 위해 혈액 내 안정성이 높고 암세포 내 환경에서는 쉽게 분해되는 이산화망간 나노시트에 주목하여, 암세포에만 선택적으로 광감작제를 전달할 수 있는 기능성 나노시트를 개발하였다. 
  
많은 암세포에는 엽산 수용체*가 과다 발현되어 있기 때문에, 엽산을 도포한 나노시트를 사용하면 선택적으로 암세포에만 나노시트가 전달되고 축적이 가능하다는 아이디어를 기반으로 엽산이 도포된 이산화망간 나노시트를 합성하였다. 1) 넓은 표면적을 가진 시트 표면에 난용성 광감작제를 효과적으로 적재하고, 2) 체내 투여 시 혈액 내에서 분해나 분리되지 않고 안정성을 유지하여 무분별한 광감작제의 방출을 억제하고, 3) 일단 암세포내로 들어간 나노시트는 암세포 내에 높은 농도로 존재하는 글루타치온(Glutathione, GSH)*에 의해  완벽하게 분해되면서 적재된 광감작제가 방출되는 것을 종양 동물 모델을 통해 확인하였다. 
      
* 엽산 수용체 : 엽산을 선택적으로 인지하여 결합하는 수용체로 암세포에서 과다 발현함.  
* 글루타치온 (GSH) : 대표적 항산화물질로 체내에서 산화환원반응을 통해 생체항상성에 기여


생쥐 실험에서 기존의 광감작제 투여량 대비 10%만 혈관 투여하여도 뛰어난 항암효과를 보였으며, 암세포 표적 광역동치료 효과를 획기적으로 개선하였다.  


 3. 연구 성과

정상세포의 손상을 최소화하면서 암세포만을 표적 치료하는 생체적합한 기능성 2차원 나노시트를 개발하였다. 

기능성 나노시트의 특성을 활용하여, 항암제의 투여량을 획기적으로 낮추면서 부작용이 적고 효과적인 치료가 가능한 신개념의 항암치료 제형으로 사용될 수 있을 것으로 예상되며, 동물모델에서 확인된 우수한 항암효과 결과를 기반으로 앞으로 임상시험을 통해 항암제 시장에 진입할 수 있을 것으로 기대한다. 특히 피부암, 폐암, 식도암, 자궁경부암 등에 대한 광역동치료 시술 성공률을 크게 향상시킬 것으로 기대한다. 


민달희 교수는 “이 연구는 정상세포의 손상을 최소화하면서 암세포만을 표적 치료하는 생체적합적인 2차원 나노시트를 개발한 것이다. 폐암, 식도암, 자궁경부암 등 다양한 난치성 암 치료에 적용할 수 있을 것이다. 부작용이 적고 시술성공률이 높은 차세대 항암치료 기술로 발전시키는데 기여할 것으로 기대된다"라고 연구의 의의를 설명했다. 



연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경

기존의 항암치료는 반복적인 항암제 투여와 인체에 해로운 방사선 치료법에 의존하여 경제적 부담과 전신 부작용을 야기하는 단점이 있다. 광역동치료는 기존 항암치료와는 달리 국소적인 암세포치료가 가능하여 일반 정상세포의 손상을 최소화하기 때문에 암 치료에 새로운 대안으로 부각되고 있다. 광역동치료는 1995년에 미국FDA승인을 받았고 외국에서는 일반적인 치료며, 폐암, 피부암, 소화기암, 식도암, 후두암 등 내시경이 들어갈 수 있는 위치에 존재하는 암에 대해서 주로 시술한다. 특히, 고령이거나 건강상태가 나빠 외과적 수술이 불가능한 암환자에게 효과적으로 적용될 수 있으며, 도쿄의대 병원에서는 해마다 700여건 이상의 시술이 이루어진다. 

광역동치료는 광감작제가 특정 파장의 빛을 흡수하여 에너지전달 메커니즘을 거쳐 활성산소를 만들어 주변의 암 세포를 없애는 방법이다.  1) 광감작제, 2) 적절한 파장의 빛, 3) 활성산소가 광역동 치료의 3요소다. 

그런데 효율이 우수한 광감작제는 많은 경우에서 물에 잘 녹지 않아 적용이 어렵고, 빛을 이용한 치료 이후 체 내 여러 장기에 잔존하는 광감작제가 햇빛과의 반응으로 인해 발생시키는 활성산소 때문에 정상조직이 손상되는 등의 부작용으로 인해 치료 후 한 달 이상 밝은 햇빛에 노출되는 것을 피해야 하는 등 여러 불편함과 부작용이 따른다.

이에 난용성 광감작제의 적용 한계를 극복하고, 최소한의 광감작제를 전신투여하여 암세포에만 선택적으로 전달, 축적되게 하여 암세포만 없애면서 전신에 잔존하는 광감작제의 양을 최소화시키는 새로운 광역동치료법이 필요하다. 


 2. 연구내용
 
연구팀은 기존 광역동치료의 한계를 극복하기 위해 생체 안정성이 높고 기존 나노입자들보다 세포 내 침투가 보다 용이한 이산화망간 나노시트를 기반으로, 암세포에 과다 발현되어 있는 엽산 수용체에 특이적으로 결합하여 암세포만 선택적으로 인식할 수 있는 기능성 나노시트를 개발하였다.

연구팀은 엽산이 도포된 이산화망간 나노시트를 활용하여 시트 표면에 난용성 광감작제를 효과적으로 적재하여 광감작제의 가용성을 높이고, 체 내 투여 시 혈액 내에서 분해되지 않고 안정성을 유지하여 무분별한 광감작제의 방출을 억제하는데 성공하였다. 

체내 주입된 광감작제-나노시트 복합체는 암세포 내 다량 존재하는 글루타치온*에 의해 나노시트가 분해되어 적재된 광감작제가 방출되는 것을 종양 동물 모델을 통해 확인하였다. 이 후 빛에 의해 활성산소를 발생시켜 암세포를 효과적으로 사멸하는 데 성공하였다. 
        
* 글루타치온 : 대표적 항산화물질로 체내에서 산화환원반응을 통해 생체항상성에 기여

연구팀은 난용성 광감작제의 투여량을 기존 대비 1/10로 최소화하면서 암세포에만 선택적으로 전달되어 효과적으로 암세포만을 없애는 표적 광역동치료법을 구현함으로써, 전신투여에 따른 부작용을 획기적으로 줄이고 광역동 치료의 효과를 크게 개선할 수 있음을 동물실험에서 확인하였다.


3. 기대효과 
  
기능성 나노시트의 특성을 활용하여, 항암제의 투여량을 획기적으로 낮추면서 부작용이 적고 효과적인 치료가 가능한 신개념의 광역동 항암치료 제형으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 

동물모델에서 확인된 우수한 항암효과 결과를 기반으로 앞으로 임상시험을 통해 항암제 세계 시장에 진입할 수 있을 것으로 기대한다. 특히 피부암, 폐암, 식도암, 자궁경부암 등에 대한 광역동치료 시술성공률을 크게 향상시킬 것으로 기대한다.  


★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

광역동치료는 기존 항암치료와는 달리 인체에 무해한 빛을 사용하여 국소적인 암세포 치료가 가능하여 정상 세포의 손상을 최소화하기 때문에 암 치료에 새로운 대안으로 부각되고 있으며, 특히 고령화 사회에서 수요가 많을 것으로 예측된다. 이에 연구팀은 자체 나노기술을 접목시켜 난용성 광감작제의 적용 한계를 극복하고, 최소한의 광감작제를 전신투여하여 암세포만 선택적으로 사멸시킬 수 있는 새로운 광역동치료법을 개발하고자 하였다.


□ 연구 전개 과정에 대한 소개 

기존 광역동치료의 한계를 극복하기 위해 혈관내 안정성이 높고 암세포내 특정 환경에서 쉽게 분해되며 기존 나노입자들보다 세포내 침투가 보다 용이한 이산화망간 나노시트에 주목하여, 암세포에 과다 발현되어 있는 엽산 수용체에 특이적으로 결합하여 암세포만 선택적으로 인식할 수 있는 기능성 나노시트를 개발하였다. 엽산이 도포된 이산화망간 나노시트 특성을 적극 활용하여 시트 표면에 난용성 광감작제를 효과적으로 적재하여 광감작제의 가용성을 높이고, 체내 투여시 혈액내에서 분해되지 않고 안정성을 유지하여 무분별한 광감작제의 방출을 억제하였으며, 암세포 내에 많이 존재하는 글루타치온에 의해 나노시트가 분해되어 적재된 광감작제가 방출되는 것을 종양 동물 모델을 통해 확인하였고 이 후 빛을 쪼여주어 활성산소를 발생시켜 암세포를 효과적으로 없애, 종양의 크기가 감소함을 확인하였다.  


□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

암조직에 국소투여 후 암치료하는 연구는 많이 진행되어 왔으나, 혈관 주사하여 능동적 암세포 표적화 기술을 개발하는 것은 쉽지 않다. 센서 및 전달체로서의 제한적 역할을 갖는 기존 이산화망간 나노시트를 본 연구의 목적에 맞게 표면개질하고 난용성 약물을 적재하는 것은 많은 시간과 노력이 필요하였고, 선행연구 활용과 동료연구자들과의 적극적인 협력을 통해 적절한 비율을 찾아 암세포 특이적 약물전달 기술을 개발할 수 있었다.


□ 이번 성과, 무엇이 다른가? 

기능성 나노시트를 활용하여 광역동 치료에 사용되는 광감작제의 용량을 기존 대비 1/10로 낮추어 다량의 난용성 광감작제 사용에 따른 부작용을 개선시키고, 능동적 암세포 표적화에 따른 안전하고 효과적인 암세포 사멸을 통해 전신투여 후 광역동치료 효능을 크게 향상시킬 것으로 기대한다.


□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

기능성 나노시트의 특성을 활용하여, 항암제의 투여량을 획기적으로 낮추면서 부작용이 적고 효과적인 치료가 가능한 신개념의 광역동 항암치료 제형으로 사용될 수 있을 것으로 예상되며, 동물모델에서 확인된 우수한 항암효과 결과를 기반으로 앞으로 임상시험을 통해 항암제 세계 시장에 진입할 수 있을 것으로 기대한다. 특히 피부암, 폐암, 식도암, 자궁경부암 등에 대한 광역동치료 시술성공률을 크게 향상시킬 것으로 기대한다. 상용화를 위해 임상시험 허가를 받기위한 후속 연구 및 절차를 신속하게 진행할 것이다.


□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면? 

서울대 내에서 동물실험을 하기 위해서는 화학부에서 멀리 떨어져 있는 교내 다른 건물로 이동하여 진행해야 한다. 산속에 위치한 서울대 캠퍼스가 워낙 넓어서 버스로 건물 간 이동을 해야만 한다. 지독히도 추웠던 어느 겨울날 밤, 다양한 시간대별 실험을 진행하다 밤늦게 버스를 놓쳐 실험 도구들을 손에 들고 걸어오며 기필코 연구를 성공하겠다는 굳은 다짐을 하고, 얼어붙은 손과 몸을 연구에 대한 뜨거운 열정으로 녹였던 기억이 난다. 안전하고 효과적인 항암치료를 향한 순수한 연구 열정이 많은 난치병 환자들의 차가워진 마음을 녹였으면 한다. 



용 어 설 명


1. 2D Materials 지
○ 영국의 IOP publishing 그룹에서 발행하는 전문 학술지로 2차원 물질 관련 학술 분야에서 세계적으로 권위를 인정받고 있음 (2016년 기준 인용지수 9.611). 

2. 광역동치료
○ 광역동치료란 광감작제가 특정 파장의 빛을 흡수하여 에너지전달 메커니즘을 거쳐 활성산소를 만들어 주변의 암 세포를 없애는 방법이다.  1) 광감작제, 2) 적절한 파장대의 빛, 3) 활성산소가 광역동치료의 3요소이다. 

3. 광감작제
○ 특정 파장영역의 빛에 감응하여 활성산소를 발생하는 화학물질이며 현재 클로린 e6(Chlorin e6), 아연 프탈로사이아닌(Zinc phthalocyanine) 등의 2세대 광감작제가 주로 사용되고 있음. 

4. 활성산소 
○ 화학적으로 불안정하여 반응성이 큰 산소원자 또는 분자로서, 생체 내 항상성 유지와 신체대사 활동 및 신호전달에 관여하나, 과량의 활성산소는 산화적 스트레스를 유발하여 세포구조를 손상시킬 수 있을 뿐 아니라 노화 및 질병을 야기함.

5. 이산화망간 
○ 촉매, 전지 등에 주로 사용되며 세포내 특정 환경에서 분해되는 성질을 가지고 있어 약물전달 및 바이오센서에 응용되고 있음.  
  


 

그 림 설 명

       

(그림 1)  빛을 이용한 광감작제-나노시트 기반의 능동적 암세포 표적 광역동치료 모식도 
1) 암세포에 과다 발현되어 있는 엽산 수용체에 특이적으로 결합하여 암세포만 선택적으로 인식할 수 있는 기능성 나노시트를 개발. 2) 광감작제-나노시트 복합체는 암세포 내 다량 존재하는 글루타치온에 의해 나노시트가 분해되어 적재된 광감작제가 방출됨. 3) 조사된 빛에 의해 활성산소를 발생시켜 암세포를 효과적으로 사멸시킴.  
        







(그림 2) 종양 동물모델 실험을 통한 광감작제-나노시트 복합체의 암세포 특이적 광역동 항암치료 효과 확인 
전신투여해 준 광감작제-나노시트 복합체가 종양 특이적으로 축적되는 것을 형광 이미징을 통해 확인(좌), 조직병리 검사를 통해 선택적 암세포 사멸을 확인(가운데),  빛 조사 후 2주간 관찰한 결과, 광감작제-나노시트 복합체를 투여해 준 생쥐에서 종양성장이 효과적으로 억제됨(우)

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